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Anti-inflammatory activity of Eurya persicifolia Gagnep. extract in Propionibacterium acnes-induced inflammatory signaling by regulation of NF-κB activity
Korean J. Microbiol 2019;55(3):213-219
Published online September 30, 2019
© 2019 The Microbiological Society of Korea.

Jin Hak Shin and Su Ryeon Seo*

Department of Molecular Bioscience, College of Biomedical Science, Institute of Bioscience & Biotechnology, Kangwon National University, Chuncheon 24341, Republic of Korea
Correspondence to: *E-mail: suryeonseo@kangwon.ac.kr; Tel.: +82-33-250-8541; Fax: +82-33-241-4627
Received July 31, 2019; Revised August 13, 2019; Accepted August 14, 2019.
Abstract
Acne is a chronic inflammatory disease outbreak in the sebaceous glands within the hair follicle. The proliferation of Propionibacterium acnes (P. acnes) causes monocytes to stimulate secretion of inflammatory cytokines. A number of studies proposed the inhibitory effects of P. acnes-mediated inflammation by several natural extracts. However, studies on the effect of Eurya persicifolia Gagnep. (E. persicifolia) extracts on the inflammatory responses by P. acnes have not been explored yet. In this study, we investigated the anti-inflammatory effect of E. persicifolia extract in the inflammatory reactions induced by P. acnes. We found that E. persicifolia extract successfully diminished the expression levels of inflammatory mediators such as IL-1β, IL-6, TNF-α, and iNOS in P. acnes-activated mouse macrophage RAW 264.7 cells. We found that the immunosuppressive effect of E. persicifolia extract in the P. acnes-activated inflammatory signaling is mediated by the regulation of NF-κB transcriptional activation, which is a key regulator of inflammatory cytokine expression. Our results suggest that E. persicifolia extract held potentials for the treatment of P. acnes by suppressing NF-κB signaling pathways.
Keywords : E. persicifolia Gagnep., Propionibacterium acnes, acne, inflammation, pro-inflammatory cytokine
Body

여드름은 과도한 피지생성으로 인한 모공막힘이나 피지선에서의 염증반응으로 나타나는 만성 염증 질환으로, 세계적으로 흔한 질병이다(Omer et al., 2017; Wang et al., 2017). 여드름은 스트레스, 유전, 호르몬의 불균형, 스트레스, 세균감염과 같은 여러 가지 요인에 의해 일어나는 것으로 알려져 있다. 최근에는 환경오염, 약물남용으로 인해 다양한 연령층에서 여드름이 나타난다(Suh and Kwon, 2015).

Propionibacterium acnes (P. acnes)는 그람 양성의 혐기성 세균으로 여드름의 염증반응을 증가시키는데 중요한 역할을 수행한다(Thiboutot et al., 2014). P. acnes는 대식세포에서 인터루킨(interleukin)-1β와 IL-8, 종양괴사인자(tumor necrosis factor)-α를 포함한 염증성 사이토카인을 생산하도록 유도하여 여드름을 유발한다. P. acnes는 TLR2와 TLR4에 의해 매개되어 nuclear factor-κB (NF-κB)를 활성화하여 염증성 사이토카인의 발현을 유도하는 것으로 알려져 있다(Heymann, 2006; Grange et al., 2009).

전사인자인 NF-κB는 염증반응을 매개하는 염증성 사이토카인의 발현을 조절한다(Liu et al., 2017). NF-κB의 활성은 NF-κB의 억제제인 IκB에 의해 조절된다. NF-κB는 IκB와 상호작용하여 비활성 상태로 세포질내에 존재한다. IκB가 인산화되면 NF-κB에서 분리된다. 이로 인해 NF-κB는 활성화되어 핵으로 이동하여 IL-1β, IL-6, COX-2, iNOS와 같은 염증성 사이토카인의 발현을 유도한다(Libermann and Baltimore, 1990; Bonizzi and Karin, 2004).

여드름 치료에는 항안드로겐제와 같은 스테로이드 제제와 항생제 및 비타민 A 유도체를 많이 사용하고 있다(Yoon et al., 2006). 특히 항생제는 여드름의 치료제로 가장 많이 사용되고 있지만, 부작용이 큰 문제점으로 여겨지고 있다. Doxycycline, tetracycline, clindamycin 및 erythromycin과 같은 항생제를 오랫동안 사용하면 내성균의 생성과 기관의 손상을 유발하는 것으로 알려져 있다(Swanson, 2003; Tan, 2003; Park et al., 2004). 최근에는 기존의 항생제에서 나타나는 독성과 부작용은 적고, 항균작용은 강한 식물성 천연물질을 찾기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다.

E. persicifolia Gagnep. (E. persicifolia)는 차나무과에 속하며, 한국, 중국, 일본, 인도에 분포한다(Motooka et al., 2015). 예로부터 중국에서는 잎과 열매를 관절염과 고창에 사용했다(Yang Kuo et al., 2013). 또한 항산화제(Rosalind et al., 2013), 항균활성(Thingbaijam et al., 2011)을 가지고 있는 것으로 알려져 있다.

그러나, P. acnes에 의한 염증반응에서 E. persicifolia 추출물의 억제효과에 관한 연구는 알려져 있지 않다. 따라서, 본 논문에서는 P. acnes에 의해 유도되는 염증반응에서 E. persicifolia 추출물이 항염효과를 가지는 지 확인하고자 하였으며, 그 신호 전달 경로를 탐색하였다.

재료 및 방법

실험재료

E. persicifolia Gagnep. (E. persicifolia)의 잎과 줄기를 99.9% 메탄올로 상온에서 3일 동안 2시간 간격으로 15분씩 초음파 처리하였다. 추출물은 여과 후 회전증발기(N-1000S WD, EYELA)를 이용하여 농축하였다. 농축된 시료는 건조기(Modulspin 40, Biotron Corporation, Modul spin 40)로 건조하였다. 추출과정은 한국생명공학연구원 해외생물소재센터에서 이루어졌고, 분양 받은 추출물은 DMSO에 녹여서 실험에 사용하였다(분양번호 FBM139-028). DMSO를 처리한 군을 대조군으로 모든 실험을 수행하였다.

P. acnes 준비

KCTC생물자원센터에서 여드름 유발균인 Propionibacterium acnes (P. acnes)(KCTC3314)를 분양 받아 사용하였다. 여드름 유발균은 reinforced clostridial medium (Merck Millipore)에서 37°C, 혐기 조건으로 배양하였다. P. acnes를 80°C에서 30분간 열처리하여 사멸 시킨 후 실험을 수행하였다.

세포배양

RAW 264.7 세포주는 ATCC에서 구입하였고, 10% fetal bovine serum (FBS) (Gibco), 1% penicillin과 streptomycin (Gibco)을 DMEM (Gibco) 배지에 첨가하여 37°C, 5% CO2 incubator에서 배양하였다.

Cell viability assay

RAW 264.7 세포주를 24시간 배양한 후 100 μg/ml 농도의 E. persicifolia 추출물을 처리하여 3, 6, 12시간 배양하거나 10, 50, 100, 200 μg/ml 농도의 E. persicifolia 추출물을 처리하여 12시간 배양하였다. Trypan blue dye (Sigma Aldrich)를 사용하여 세포를 염색한 후 hemocytometer로 살아있는 세포의 수를 센 후 단위 부피당 세포의 수를 계산하였다.

Reporter gene assay

RAW 264.7 세포주에 NF-κB reporter gene을 transfection하고 24시간 후 50 µg/ml의 E. persicifolia 추출물을 30분 전처리한다. Heat-killed P. acnes를 1 × 106 CFU 처리하여 6시간 동안 배양하였다. 이후 세포를 lysis하여 luminometer를 이용해 luciferase activity를 측정하였다.

RNA 분리 및 quantitative PCR

배양한 세포에서 배지를 제거하고 TRIzol reagent (Invitrogen) 1 ml을 처리하여 RNA를 분리한다. cDNA는 MMTV reverse transcriptase (Promega)를 이용하여 합성하고 quantitative PCR을 수행한다. Quantitative PCR은 SYBR Green real-time PCR master mix (TOYOBO)를 사용하여 수행한다. 모든 결과는 CFX Manager™ software version 3.0 (Bio-Rad)을 이용하여 분석하였으며, β-actin을 이용하여 normalization 하였다. 사용한 primer는 다음과 같다. β-Actin forward: 5’-AGAGGGAAATCGTGCGTGAC-3’, β-actin reverse: 5’-CGATAGTGATGACCTGACCGT-3’; IL-1β forward: 5’-CCTCACAAGCAGAGCACAAG-3’, IL-1β reverse: 5’-TGTCTTGGCCGAGGACTAAG-3’, IL-6 forward: 5’-AGTTGCCTTCTTGGGACTGA-3’, IL-6 reverse: 5’-TTCTGCAAGTGCATCATCGT-3’, iNOS forward: 5’-ATCATGGACCACCACACAGC-3’, iNOS reverse: 5’-GGTGTTGAAGGCGTAGCTGA-3’; TNF-α forward: 5’-T AGCCCACGTCGTAGCAAAC-3’, TNF-α reverse: 5’-GGAGGGTGACTTTCTCCTGG-3’.

Western blot

RAW 264.7 세포주에 E. persicifolia 추출물 25 또는 50 µg/ml을 30분간 전처리 한 후 heat-killed P. acnes를 1 × 106 CFU로 6시간 처리한다. Lysis buffer [150 mM NaCl, 1 mM EGTA, 10% glycerol, 20 mM Tris-Cl; pH 7.9, 1% Nonidet P-40, 10 mM NaF, 1 mM Na3VO4, 1 µg/ml aprotinin, 1 µg/ml leupeptin, and 0.2 mM phenylmethylsulfonyl fluoride]를 이용하여 세포를 lysis한다. Cell lysates는 SDS-PAGE를 수행한 후 anti-β-actin (Cell Signaling Technology)와 anti-mouse IL-1β/IL-1F2 (R&D Systems), anti-p-IκBα (Cell Signaling Technology) antibody를 이용하여 단백질 발현여부를 확인하였다.

통계처리

모든 실험결과는 3회 반복 실험에 대한 평균(mean) ± 표준편차(SD)로 표시하였고, unpaired student’s t-test를 시행하여 p < 0.05인 경우 유의적인 것으로 판정하였다.

결 과

E. persicifolia 추출물에 의한 세포독성 측정

P. acnes에 의해 유도된 염증반응에서 E. persicifolia 추출물의 항염효과를 확인하기위해, 염증반응의 주요 조절 세포인 대식세포에 E. persicifolia 추출물이 독성을 나타내는 농도와 시간을 확인하였다. 농도에 따른 세포독성 효과를 확인하기 위해서, RAW 264.7 세포주에 E. persicifolia 추출물을 10, 50, 100, 200 µg/ml의 농도로 처리하였다. 12시간 후 Trypan blue dye exclusion으로 세포생존율을 확인한 결과 10 µg/ml의 농도에서 세포생존율은 97.6%, 50 µg/ml의 농도에서 93.1%, 100 µg/ml의 농도에서 85.1%, 200 µg/ml의 농도에서 75.2%로 나타났다(Fig. 1A). 또한, 시간에 따른 세포독성 효과를 확인하기위해서, E. persicifolia 추출물을 100 µg/ml의 농도로 처리하고 3, 6, 12시간 동안 배양하였다. 그 결과 E. persicifolia 추출물을 100 µg/ml의 농도로 처리한 후 3시간이 지났을 때 세포생존율은 97%, 6시간에서는 94%, 12시간에서는 85%로 나타났다(Fig. 1B). 이러한 결과를 바탕으로 이후의 모든 실험에서는 세포생존율을 90% 이상을 유지하는 25, 50 µg/ml의 농도로 6시간 처리 조건으로 실시하였다.

Fig. 1.

Determination of cytotoxic concentration of E. persicifolia extract. (A) RAW 264.7 cells were treated with indicated concentrations of E. persicifolia extract for 12 h. The viability of cells was measured using the trypan blue dye exclusion. (B) RAW 264.7 cells were treated with E. persicifolia extract (100 µg/ml) for indicated time periods and the viability of cells was measured using the trypan blue dye exclusion. The results are represented as the means ± SD of three independent experiments. *p < 0.05 versus control.



E. persicifolia 추출물에 의한 염증성 사이토카인의 mRNA 발현 억제 효과

P. acnes는 대식세포에서 IL-1β, IL-6, TNF-α와 같은 염증성 사이토카인의 발현을 유도하는 것으로 알려져 있다. E. persicifolia 추출물이 P. acnes에 의해 유도되는 염증성 사이토카인의 발현을 감소시킬 수 있는지 여부를 확인하기 위해 mRNA 발현량을 확인하였다. RAW 264.7 세포주에 E. persicifolia 추출물을 25 µg/ml과 50 µg/ml로 30분간 전처리 한 후 P. acnes를 1 × 106 CFU로 6시간 처리하였다. 6시간 후, RNA를 분리하여 quantitative PCR을 수행하였다. 그 결과, P. acnes에 의해 유도되었던 IL-1β, IL-6, TNF-α, iNOS의 mRNA 발현량이 E. persicifolia 추출물에 농도 의존적으로 감소하는 것을 확인하였다(Fig. 2A-D). 따라서, E. persicifolia 추출물은 P. acnes에 의해 유도되는 염증성 사이토카인 유전자의 발현을 감소시킴을 확인하였다.

Fig. 2.

The effects of E. persicifolia extract in P. acnes-induced cytokine expression. RAW 264.7 cells were treated with E. persicifolia extract (25 or 50 µg/ml) for 30 min before treatment with heat-killed P. acnes (1 × 106 CFU) for 6 h. The mRNA levels of IL-1β (A), IL-6 (B), TNF-α (C) and iNOS (D) were determined by qPCR. The results are represented as the means ± SD of three independent experiments. *p < 0.05, **p < 0.01.



E. persicifolia 추출물에 의한 IL-1β의 단백질 발현 조절 효과

다음으로 E. persicifolia 추출물이 P. acnes에 의해 유도되는 염증성 사이토카인 IL-1β 단백질 발현을 감소시킬 수 있는지 확인하였다. 먼저, RAW 264.7 세포주에 E. persicifolia 추출물을 25 µg/ml과 50 µg/ml로 30분간 전처리 하였다. 이후 P. acnes를 1 × 106 CFU로 6시간 처리하고, 6시간 후 Western blot을 통해 IL-1β의 단백질 발현량을 확인하였다. 그 결과 P. acnes에 의해 유도되었던 IL-1β의 단백질 발현이 E. persicifolia 추출물에 농도 의존적으로 감소함을 확인하였다(Fig. 3A and B).

Fig. 3.

The effect of E. persicifolia extract in P. acnes-induced IL-1β protein expression. (A, B) RAW 264.7 cells were treated with E. persicifolia extract (25 or 50 µg/ml) for 30 min before treatment with heat-killed P. acnes (1 × 106 CFU) for 6 h. IL-1β and β-actin protein levels were analyzed by Western blot analysis (A) and quantified (B). The results are represented as the means ± SD of three independent experiments. **p < 0.01.



E. persicifolia 추출물에 의한 NF-κB 활성 조절 효과

IL-1β를 포함한 많은 염증성 사이토카인의 발현의 조절은 전사인자인 NF-κB와 연관이 있다(Liu et al., 2017). 따라서 E. persicifolia 추출물이 NF-κB의 활성을 감소시킴으로써, IL-1β의 발현을 조절하는지 확인하였다. NF-κB의 활성은 억제인자인 IκB에 의해 결합되어, 비활성 상태로 세포질내에 존재한다. 외부 신호에 의해 IκB가 인산화되면 NF-κB는 IκB로부터 떨어져 나와 핵으로 이동하여 사이토카인의 발현을 유도한다(Liu et al., 2017). 먼저, E. persicifolia 추출물이 IκB의 인산화에 영향을 미치는 지 확인하였다. P. acnes는 IκB의 인산화를 유도하였으며, 이러한 P. acnes에 의해 증가했던 IκB의 인산화는 E. persicifolia 추출물에 의해 농도 의존적으로 감소함을 확인하였다(Fig. 4A and B).

Fig. 4.

The effect of E. persicifolia extract in P. acnes-induced NF-κB signaling pathway. RAW 264.7 cells were treated with E. persicifolia extract (25 or 50 µg/ml) for 30 min before treatment with P. acnes (1 × 106 CFU) for 6 h. p-IκB and β-actin protein levels were analyzed by Western blot analysis (A) and quantified (B). (C) NF-κB-luciferase reporter vectors was transfected into Raw 264.7 cells. After 24 h, cells were treated with E. persicifolia extract (50 µg/ml) for 30 min before treatment with P. acnes (1 × 106 CFU) for 6 h. Cell lysates were analyzed for luciferase activity. The results are represented as the means ± SD of three independent experiments. *p < 0.05.



다음으로 E. persicifolia 추출물에 의한 염증성 사이토카인의 단백질 발현 감소가 NF-κB의 전사 활성을 직접적으로 조절하는지 reporter analysis를 통해 확인하였다. Reporter analysis를 통해 분석한 결과에서도, P. acnes에 의해 증가했던 NF-κB 의존적인 luciferase 활성이 E. persicifolia 추출물에 의해 감소됨을 확인하였다(Fig. 4C). 이를 통해 E. persicifolia 추출물은 염증성 사이토카인의 주요 조절인자인 NF-κB의 전사 활성을 억제함으로써 염증성 사이토카인의 단백질 발현을 감소시킨다는 것을 확인할 수 있었다.

고 찰

여드름은 과도한 피지생성, 모낭의 막힘, P. acnes의 증식과 대식세포 활성화를 통한 염증성 사이토카인의 생성을 통해 유발이 되는 것으로 알려져 있다(Webster and Leyden, 1980; Suh, 2010). 대식세포는 Toll-like receptors (TLRs), retinoic acid-inducible gene 1 (RIG1)-like helicase receptors (RLRs), NOD-like receptors (NLRs)와 같은 pattern recognition receptors (PRRs)를 발현하여 병원균들을 인지한다(Murray and Wynn, 2011). P. acnes는 TLR2와 TLR4에 의해 인지된다(Jugeau et al., 2005). TLR2를 통한 NF-κB 전사인자의 활성화는 IL-1β, IL-6, TNF-α, IL-8 및 IL-12를 포함한 염증성 사이토카인 유전자의 발현을 유도하는 것으로 알려져 있다(Kim et al., 2002).

여드름 치료에 사용되는 테트라사이클린 계열의 화학적 항생제를 장기간 사용시 내성균의 생성과 부작용을 유발한다. 이러한 항생제의 부작용을 인식하여 최근에는 다양한 천연추출물을 이용한 항염증제 개발의 연구가 활발히 이루어지고 있다. 그러나, P. acnes에 의한 염증반응에서 E. persicifolia 추출물의 억제효과와 관련된 연구는 알려져 있지 않다.

E. persicifolia는 한국, 일본, 타이완, 중국, 인도 등에 분포하며 바닷가의 산기슭에 서식한다. 예로부터 부종, 관절염, 구강건조증, 복통, 발열 등에 사용하였다. 염증성 질환에는 잎을 말린 후 물에 넣어 달여 마셨고, 환부에 붙여 지혈에 사용하였다.

본 연구에서는 여드름 원인균인 P. acnes를 대식세포주인 Raw 264.7에 처리하였을 때 증가하는 IL-1β, IL-6, TNF-α과 같은 염증성 사이토카인과 iNOS와 같은 염증 반응 관련 유전자의 발현이 E. persicifolia 추출물에 의해 억제될 수 있다는 것을 최초로 확인하였다. 이러한 염증반응의 억제 효과는 E. persicifolia 추출물이 전사인자인 NF-κB의 활성을 억제함으로써 나타난다는 것을 확인하였다(Fig. 5). 본 연구에서는 E. persicifolia 추출물을 대식세포에 전처리 함으로서 P. acnes에 의해 유도되는 면역세포의 활성화를 최소화 할 수 있었다. 이는 E. persicifolia 추출물이 P. acnes에 대한 예방적인 효과를 가질 수 있음을 의미한다.

Fig. 5.

A model of E. persicifolia extract in the suppression of P. acnes-induced inflammatory responses. E. persicifolia extract exerts anti-inflammatory function by inhibiting NF-κB signaling pathways in response to P. acnes



따라서 본 논문을 통해서 E. persicifolia 추출물이 P. acnes에 의해 유발되는 여드름의 치료제나 보조제로 사용될 가능성을 제시하였다.

적 요

여드름은 일반적인 피부 염증성 질환으로 알려져 있다. 여드름은 모낭 내 피지선에서 나타나는 만성 염증 질환이다. Propionibacterium acnes (P. acnes)의 증식은 대식세포가 염증성 사이토카인을 분비하도록 자극한다. 최근 연구에서 여러 천연 추출물이 P. acnes에 의해 매개되는 염증반응을 감소시키는 것을 확인하였다. 그러나 P. acnes에 의한 염증반응에서 E. persicifolia Gagnep. (E. persicifolia) 추출물의 억제효과에 관한 연구는 수행되지 않았다. 따라서 본 연구에서는 P. acnes에 의해 유도된 염증 반응에서 E. persicifolia 추출물의 항 염증 효과를 조사하였다. P. persicifolia 추출물은 마우스 대식세포주인 RAW 264.7에서 P. acnes에 의해 유도된 IL-1β, IL-6, TNF-α 및 iNOS와 같은 염증 매개체의 발현 수준을 억제하였다. 또한 E. persicifolia 추출물이 염증성 사이토카인 발현의 주요 조절인자인 NF-κB 전사 활성화를 억제한다는 것을 발견했다. 본 연구 결과는 P. acnes의 치료를 위한 잠재적인 치료물질로서 E. persicifolia 추출물을 제안한다.

감사의 말

이 논문은 2017년도 강원대학교 학술연구조성비(관리번호520170400), 한국연구재단(NRF-2018R1A2B6006286), KRIBB Initiative Program의 지원을 받아 수행되었음. 실험에 도움을 준 학부생 신재석에게도 감사의 말을 전함.

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September 2019, 55 (3)
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