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Physiological roles of histone H3K4 methylation and its modifiers
Korean J. Microbiol. 2019;55(4):317-326
Published online December 31, 2019
© 2019 The Microbiological Society of Korea.

Shinae Park1,2†, Junsoo Oh1,2†, and Jung-Shin Lee1,2*

1Department of Molecular Bioscience, College of Biomedical Science, Kangwon National University, Chuncheon 24341, Republic
of Korea
2Critical Zone Frontier Research Laboratory, Kangwon National University, Chuncheon 24341, Republic of Korea
Correspondence to: *E-mail: jungshinlee@kangwon.ac.kr;
Tel.: +82-33-250-8540; Fax: +82-33-259-5641

These authors are equally contributed.
Received November 19, 2019; Revised December 8, 2019; Accepted December 9, 2019.
Abstract

The chromatin structure is crucial for gene expression, and the histone modifications affect activation or repression of transcription by regulating the chromatin structure. Especially, the methylation of the fourth lysine on histone H3 (H3K4) is a well-known hallmark of transcriptional activation. H3K4 could be mono-, di- and trimethylated by specific histone lysine methyltransferases, which are conserved from yeast to human. However, the different roles of each three methylated H3K4 in transcription and cellular function have to be further investigated. Here, we reviewed the functions of each three types of H3K4 methylation and their enzymes. Usually, each status of H3K4 methylation is distributed on defined regions within the genome; H3K4 trimethylation within promoter; H3K4 dimethylation within gene body and replication origin; H3K4 monomethylation within 3'region of gene and enhancers. The distribution of H3K4 methylations dictates its function within the genome. H3K4 trimethylation in promoter contributes to transcription initiation, and H3K4 dimethylation in replication origin promotes replication rates. H3K4 monomethylation in enhancer contributes to enhancer activity. As falsely positioned H3K4 trimethylation causes disease, such as autoimmune systemic lupus erythematosus (SLE), in conclusion, we suggest that H3K4 methylation and its intact distribution within the genome are crucial for gene expression and physiological homeostasis.

Keywords : H3K4 methylation, H3K4 methyltransferases, physiological roles, transcription
Body

히스톤 변형과 크로마틴 구조

진핵세포의 크로마틴(chromatin) 구조는 DNA를 주형으로 하는 유전자 발현에 중요한 역할을 하고 있으며, 뉴클레오좀(nucleosome)을 기본 단위로 한다(Kornberg and Lorch, 1999). 뉴클레오좀은 히스톤(histone) 팔량체를 147 bp의 DNA가 감싼 형태이며, 이 히스톤의 N-말단 또는 C-말단이 뉴클레오좀의 바깥쪽으로 나와 있기 때문에 다양한 효소들에 의하여 변형이 일어나기 쉽다. 이러한 히스톤 변형(histone modification)은 아세틸화(acetylation), 인산화(phosphorylation), 유비퀴틴화(ubiquitylation), 그리고 메틸화(methylation) 등을 포함하고 있고, 크로마틴 구조를 직접 변화시키거나 전사 인자들을 크로마틴과 결합하게 하여 전사를 조절할 수 있다(Shilatifard, 2006; Kouzarides, 2007). 히스톤 변형 중 일부는 전사가 활성화된 유전자 부위에 높게 존재하며, 또 다른 히스톤 변형들은 전사 억제와 관련이 있다고 알려져 있다. 대표적인 전사 활성화와 관련된 히스톤 변형은 히스톤 아세틸화이다. 히스톤 아세틸화는 히스톤의 양전하를 바꾸면서 크로마틴의 구조를 느슨하게 만들어 전사를 활성화시킨다. 히스톤 메틸화는 발생하는 히스톤의 잔기에 따라 전사 활성과 억제에 다르게 작용한다(Black et al., 2012). 예를 들어, 히스톤 H3의 네 번째 라이신 잔기(H3K4)의 메틸화는 전사가 활발하게 진행되고 있는 부위에 분포하고 있지만, H3의 아홉 번째 라이신 잔기(H3K9)의 메틸화는 이질염색질(heterochromatin)에 관여하는 히스톤 변형으로 전사 억제의 대표적인 특징이다(Lachner et al., 2001; Stewart et al., 2005). 이렇게 히스톤 변형에 의한 크로마틴 구조 변화는 전사를 조절하기 위한 중요한 메커니즘이다. 따라서, 본 논문에서는 H3K4 메틸화와 H3K4 특이적인 메틸전이효소(methyltransferase)의 기능에 대하여 정리하였다.

H3K4 메틸화

H3K4 메틸화는 결합된 메틸기의 수에 따라 모노메틸화(monomethylation, H3K4me1), 다이메틸화(dimethylation, H3K4me2), 트라이메틸화(trimethylation, H3K4me3)가 가능하고, 이 세 종류의 H3K4 메틸화는 전사가 활발하게 진행되고 있는 유전자 부위에 서로 다르게 분포되어 있다(Fig. 1) (Li et al., 2007; Shilatifard, 2012). 메틸전이효소인 Set1 복합체는 S-Adenosyl methionine (SAM)으로부터 받은 메틸기를 H3의 네 번째 라이신에 결합시켜 순차적으로 H3K4me1, H3K4me2, H3K4me3를 형성시킨다(Shilatifard, 2006). 일반적으로 H3K4me3는 유전자의 프로모터 부분과 5' 지역에 높게 분포하고 있다(Howe et al., 2017). 전사 과정에서 Set1 복합체는 프로모터 지역에서 C-말단 반복 도메인의 다섯 번째 세린(Ser)이 인산화된 RNA 중합효소 II (RNA Pol II)와 특이적으로 결합하기 때문에 H3K4me3는 주로 프로모터에 높게 분포하고 있다(Ng et al., 2003; Soares et al., 2017). 많은 연구를 통해서 전사 개시 부위 근처에 많이 분포된 H3K4me3는 전사 활성에 직접적으로 영향을 주는 히스톤 아세틸화와 비슷한 분포 양상을 지니고 있음이 밝혀졌고, 실제로 유전자에 H3K4me3가 높게 분포할수록 유전자 발현이 높다(Pokholok et al., 2005; Li et al., 2007; Howe et al., 2017). 프로모터 지역을 떠난 Set1 복합체는 유전자의 3' 방향으로 이동하면서 히스톤 메틸화를 진행하는데, 이때 H3K4me2는 유전자의 5'에서 유전자의 중앙 부분까지 분포하고 있고, H3K4me1는 유전자의 3' 방향으로 넓게 분포하게 된다(Fig. 1) (Liu et al., 2005; Li et al., 2007). 또, H3K4me1는 주로 유전자의 3' 지역뿐만 아니라 인핸서(enhancer)에 많이 분포한다(Shilatifard, 2006). 인핸서에 결합한 전사 인자들은 전사에 필요한 여러 단백질들을 데려올 수 있기 때문에 전사에 있어서 인핸서에 분포된 H3K4me1의 다양한 역할을 예측할 수 있다(Heintzman et al., 2007). H3K4me2는 다른 히스톤 변형에 비하여 그 기능이 많이 밝혀지지 않았지만, 히스톤 탈아세틸화 효소(histone deacetylase, HDAC)인 Set3를 유전자의 5' 지역으로 데려오는 기능을 한다고 알려져 있다(Kim and Buratowski, 2009). 이렇게 세 종류의 H3K4 메틸화는 각각의 구체적인 기능은 다르지만, 모두 유전자 발현 조절에 중요한 역할을 하고 있다.

Fig. 1.

The specific roles of these H3K4 methylations in cellular functions are still unclear. H3K4me1 is associated with enhancer region and gene body. H3K4me2 is enriched in the middle region of the ORF, functioning in the recruitment of Set3 (HDAC) in yeast. H3K4me3 is highly localized in the promoter-proximal region that is considered as a mark for active transcription.


H3K4 메틸전이효소

H3K4 메틸전이효소인 Set1 복합체는 효모(yeast)부터 사람(human)까지 잘 보존되어 있고, COMPASS (Complex of Proteins Associated with Set1)라고도 불린다(Table 1) (Miller et al., 2001; Roguev et al., 2001; Shilatifard, 2012). 출아효모(Saccharomyces cerevisiae)는 오직 단 하나의 COMPASS를 가지고 있으며, 이는 사람의 MLL (Mixed-Lineage Leukemia) 단백질 복합체의 Homolog이다(Miller et al., 2001; Roguev et al., 2001). COMPASS는 메틸전이효소의 활성을 가지고 있는 SET 도메인이 있는 Set1 단백질을 포함하여 다음과 같은 7가지의 소단위체(subunit)로 구성되어 있다(Fig. 2); Bre2/Cps60, Swd1/Cps50, Spp1/Cps40, Swd2/Cps35, Swd3/Cps30, Sdc1/ Cps25, Shg1/Cps15 (Miller et al., 2001; Roguev et al., 2001). 각각의 소단위체는 Set1 단백질의 안정성과 H3K4 메틸화에 서로 다르게 기여한다(Schneider et al., 2005; Nedea et al., 2008; Mersman et al., 2012; Shilatifard, 2012). WD-repeat 도메인을 가지고 있는 Swd1/Cps50와 Swd3/Cps30은 Set1 단백질의 안정성과 세 가지 H3K4 methylation에 있어서 중요한 단백질이다. 또, Bre2/Cps60과 Sdc1/Cps25는 H3K4me2와 H3K4me3에 특이적으로 필요하며, Spp1/Cps40는 오직 H3K4me3에 있어서만 필수적인 단백질이다(Schneider et al., 2005; Nedea et al., 2008; Mersman et al., 2012). 그리고, Swd2/Cps35는 Set1 단백질의 안정성에 중요할 뿐 아니라, 히스톤 H2B 모노유비퀴틴화(H2Bub)와 H3K4me3 사이의 histone crosstalk에 중요한 단백질로 알려져 있다(Lee et al., 2007; Nedea et al., 2008).

Set1/COMPASS and COMPASS-like complexes in yeast, drosophila, and humans

Yeast Drosophila Human
COMPASS dCOMPASS-like hCOMPASS-like
Set1 dSet1/COMPASS Trithorax Trithorax-related SET1A SET1B MLL1 MLL2 MLL3 MLL4
Bre2/Cps60 Ash2 ASH2
Swd1/Cps50 Rbbp5 RBBP5
Swd1/Cps40 CXXC1(dCfp1) CXXC1(Cfp1)
Swd2/Cps35 Wdr82 Wdr82
Swd3/Cps30 Wds WDR5
Swd1/Cps25 Dpy30 hDPY30
Swd1/Cps15
Menin Menin
HCOA6 HCOA6
PA1 PA1
PTIP PTIP
UTX UTX

Fig. 2.

Set1 protein has 1080 amino acids and seven subunits regulate its activity and stability. Swd2 is a key regulator for histone crosstalk between H2Bub and H3K4me2,3. In addition, the n-SET domain and Spp1/Cps40 mediate H2Bub-dependent H3K4 methylation. Bre2/Cps60, Sdc1/Cps25, Swd1/Cps50, and Swd3/Cps30 combined to C-terminal domain of Set1, catalytic SET domain.


효모는 오직 하나의 H3K4 메틸전이효소를 가지고 있다. 초파리(Drosophila)는 dSet1, Trx (Trithorax), Trr (Trithorax- related), 이렇게 3개의 COMPASS-like 복합체를 가지고 있으며, 사람은 적어도 6개의 COMPASS-like 복합체(MLL1/2/3/4, Set1A/B)를 가지고 있다(Table 1) (Hughes et al., 2004; Cho et al., 2007; Lee and Skalnik, 2008; Mohan et al., 2011; Shilatifard, 2012). 초파리의 dSet1은 yeast Set1과 human Set1A/B의 homolog이며, 초파리의 3개 COMPASS-like 복합체 중에서 H2Bub에 의존적으로 발생하는 H3K4me2와 H3K4me3를 가장 많이 발생시키는 효소이다(Mohan et al., 2011). Trx는 유전자 발현의 안정화에 필요하며, Trx와 DNA 서열이 비슷한 Trr은 호르몬에 반응하는 유전자 발현에 관여한다고 알려져 있다(Mohan et al., 2011).

포유류의 6개의 메틸전이효소는 각각의 복합체 특이적인 구성단위 단백질을 가지고 있다. 그 중에서 Wdr5, Ash2L, Rbbp5, Dpy30 (WARD)는 6개의 복합체들이 공유하는 소단위 단백질이다. 이들은 각각 순서대로 출아 효모의 Swd3/Cps30, Bre2/ Cps60, Swd1/Cps50, Sdc1/Cps25의 homolog이다(Shilatifard, 2012). 사람의 Ash2L은 효모의 Spp1/Cps40와 Bre2/Cps60처럼 H3K4me3에 필요하고, Wdr5는 효모의 Swd3/Cps30처럼 H3K4me1, H3K4me2, H3K4me3에 모두 필요하며 COMPASS 복합체의 형성에 중요한 단백질이다(Dou et al., 2006; Steward et al., 2006).

전사에 있어서 이 3가지 H3K4 메틸화(H3K4me1, H3K4me2, H3K4me3)의 기능이 서로 다를 뿐만 아니라, 각각이 특이적인 메틸전이효소의 역할이 서로 다르기 때문에 실제로 이들로 인해 다양한 세포에서 나타나는 생리학적 기능이 다를 것이라고 예상할 수 있다. 따라서 본 총설에서는 활발하게 연구되고 있는 3가지 H3K4 메틸화의 기능과 이들의 효소에 대한 다양한 연구 중에서 특히 생리학적인 기능에 초점을 맞춰 정리하였다.

본 론

인핸서의 H3K4me1가 암 발병 기전에 미치는 영향

많은 연구를 통해 H3K4me1가 유전자의 3' 지역뿐만 아니라, 인핸서 지역에 많이 분포하고 있음이 밝혀졌다(Wang et al., 2008). 포유류의 세포에서는 Mll1/2와 Mll3/4가 인핸서H3K4me1를 발생시키는데, 그 중에서도 Mll3/4는 유전자의 ORF 지역에 전반적으로 발생하는 H3K4me1와 인핸서 특이적인 H3K4me1에 모두 중요한 단백질이다(Hu et al., 2013). Hu 등(2013)은 포유류에서 Mll3/4가 H3K4 메틸화에 어떻게 기여하는지를 확인하기 위해 대장암 세포주인 HCT116를 사용하였다. HCT116의 Mll3 유전자는 이미 frame-shift 돌연변이에 의해 무력화 되어 있는 상태이고, Mll4는 SET 도메인의 coding 서열 upstream에 stop codon을 삽입하여 무력화 시킴으로, Mll3/Mll4의 활성을 동시에 제거할 수 있었다(Hu et al., 2013).이렇게 만들어진 돌연변이 균주는 전체 유전체에 걸쳐 심각하게 감소한 H3K4me1를 보였다(Hu et al., 2013). 다음으로 저자들은 어떤 변이도 주지 않은 HCT116 세포를 이용하여 크로마틴 면역침강 후 염기서열 분석법(Chromatin immunoprecipitation sequencing, ChIP-seq)을 수행하였고, 그 결과 H3K4me1와 p300, 그리고 아세틸화된 H3K27 (H3K27ac)이 모두 전사 개시 부위로부터 상당히 떨어져 있는 인핸서 지역에서 높게 분포하고 있음을 확인할 수 있었다. 또한, Mll4 단백질은 H3K27ac가 분포된 인핸서 지역에 많이 결합하고 있었다(Hu et al., 2013). 그리고 이 인핸서들의 영향을 받는 유전자들은 암 발병 경로에 필요한 것이었다(Hu et al., 2013). 생쥐 배아 섬유아세포(mouse embryonic fibroblasts)를 이용한 ChIP-seq을 통해서도 Mll4가 인핸서 지역에서 H3K4me1, p300, H3 K27ac와 같이 높게 분포하고 있음을 확인하였다(Hu et al., 2013). 하지만, 인핸서 지역에 높게 분포하고 있는 H3K4me1의 구체적인 기능이 밝혀지지는 않았다. 또 다른 연구는 Hu 등(2013)의 결과와 비슷하게, 대장암 세포에서 Mll3/4이 돌연변이가 되면 크로마틴 전반적으로 인핸서에 분포하고 있는 히스톤 변형과 이들에 관련된 단백질들의 분포가 달라지고, 이런 변화들이 암 발병에 필요한 유전자들의 발현에 필요한 것을 확인하였다(Akhtar-Zaidi et al., 2012). 따라서, 앞으로 Mll3/4와 H3K4me1의 연구를 통해 암의 발병에서 H3K4 메틸화가 구체적으로 어떤 역할을 할 수 있는지 기대할 수 있을 것이다(Fig. 3).

Fig. 3.

Both Mll1/2 and Mll3/4 can localize H3K4me1 in enhancer regions of genes. In cancer cells, Mll4 binds to carcinogenesis-associated genes and KMT2D can promote the proliferation of neoplastic cells and migration of colon cancer cells.


또, 이전의 한 연구는 H3K4me1에 관여하는 히스톤 메틸전이효소가 암세포에서 어떤 역할을 할 수 있는지 알아보기 위하여 neoplastic 세포를 사용하였다(Guo et al., 2013). 그 결과 Mll2 또는 Mll4라고 알려진 KMT2D가 neoplastic 세포의 증식을 유지시킬 수 있다는 내용을 보고하였다(Fig. 3) (Guo et al., 2013). KMT2D의 조절을 받는 유전자들 중 일부가 cell migration에 연관되어 있기 때문에, 저자들은 실제로 KMT2D가 cell migration을 조절하는지 확인하기 위하여 transwell assay를 수행하여 KMT2D 결핍이 세포의 이동을 약화시킨다는 것을 확인하였다(Guo et al., 2013).

DNA 복제에서 H3K4me2의 역할

DNA복제는 복제 원점(origin of replication)에서부터 시작되는데, 현재까지 복제 원점의 활성과 DNA 복제의 관계를 설명하기 위한 크로마틴 구조에 관련된 요인들이 충분히 연구되지 않았다. 기존에 이미 히스톤 변형이 DNA에 대한 접근성(accessibility)을 바꿀 수 있고, 다른 단백질들의 크로마틴 도입을 도와주는 요인으로 작용할 수 있다는 많은 보고들이 있었고, 최근 밝혀진 연구들에 따르면 어떤 히스톤 변형은 복제 원점의 활성에도 영향을 미칠 수 있다고 알려졌다(Rizzardi et al., 2012). 예를 들어, 히스톤 H3와 H4에 발생하는 아세틸화가 체세포 분열의 S기에서의 복제 원점 개시 시간(origin firing time)을 가속화시켜 복제 원점의 효율(origin efficiency)을 증가시킬 수 있고(Aggarwal and Calvi, 2004; Espinosa et al., 2010; Unnikrishnan et al., 2010), Set2에 의한 H3의 36번째 라이신(H3K36)의 모노메틸화는 복제 개시 단백질(replication initiation protein)을 데려오는 역할을 한다고 보고된 바 있다(Pryde et al., 2009). 기존 연구들에 따르면, 여러 히스톤 변형들의 조합이 전사를 촉진하는 하나의 히스톤 코드(histone code)를 형성하는 것과 같이, DNA 복제를 촉진함에 있어서도 여러 히스톤 변형의 조합이 중요할 것으로 생각이 되어 왔다(Strahl and Allis, 2000). 이러한 연구 결과를 바탕으로, 한 연구 그룹에서 구체적으로 어떤 히스톤 변형과 효소가 DNA 복제를 촉진하는 메커니즘에 있어서 중요한지 밝히기 위하여, 출아효모를 이용한 genetic screen을 실행하였다(Rizzardi et al., 2012). 이 genetic screen은 replicative helicase를 loading하는 데에 필수적인 ATP 가수분해효소(ATPase)로 알려진 Cdc6의 결실 돌연변이에서 세포 생장을 촉진시키거나 억제하는 genetic enhancer와 suppressor를 찾을 수 있을 것이라는 가정으로 실시되었다(Rizzardi et al., 2012). 이 연구에서 사용된 cdc6-1 돌연변이체는 활성 도메인에 있는 260번째 글리신(Gly)이 아스파르트산(Asp)으로 치환된 것이다(G260D) (Rizzardi et al., 2012).

이들은 cdc6-1 돌연변이체에서 suppressor와 인핸서를 찾아내기 위하여 여러 히스톤 변형 효소, 그리고 다른 크로마틴 구조 조절 인자들의 유전자가 결실된 돌연변이 균주를 제작하였다(Rizzardi et al., 2012). 이 genetic screen을 통하여 21개의 이중 결실 돌연변이체가 생장 결함을 보였고, 2개의 유전자는 히스톤 아세틸전이효소(histone acetyltransferase, HAT), 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase, HDAC), Set1을 포함하여 히스톤 메틸전이효소(histone methyltransferase, HMT)를 암호화하는 것들이었다(Rizzardi et al., 2012). Set1이 7개의 단백질들과 복합체를 형성하고 있기에 Set1 복합체 각각의 구성요소를 결핍시킨 cdc6-1 이중 돌연변이체는 Δset1 cdc6- 1와 같은 생장 결함을 보였다(Rizzardi et al., 2012). Set1의 효소 활성 돌연변이체인 Set1H1017K는 이 생장 결함을 회복시키지 못했고, 이 생장 결함은 H3의 네 번째 라이신이 알지닌(Arg)으로 치환된 H3K4R cdc6-1 이중 돌연변이체에서도 나타난다(Rizzardi et al., 2012). 그러므로 히스톤을 메틸화시키는 Set1의 활성이 cdc6-1 복제 돌연변이체의 생장에 중요하다는 것을 알 수 있었다(Rizzardi et al., 2012).

이렇게 복제에 있어서 H3K4 메틸화가 중요한 역할을 하고 있음으로, 본 논문의 저자들은 H3K4 메틸화가 복제 원점 근처에 높게 분포하고 있는지를 확인하였다(Rizzardi et al., 2012). ChIP-seq 분석을 통하여 실제로 H3K4me2와 H3K4me3가 초기와 후기 복제원점들에 분포하고 있음을 알 수 있었다(Rizzardi et al., 2012). Rad6/Bre1에 의한 H2Bub는 H3K4me2의 잘 알려진 전제 조건으로(Lee et al., 2007), Rad6나 Bre1이 결실된 cdc6-1 이중 결실 돌연변이체 또한 약 125배 감소된 생장률을 보였고, 효소 활성을 없앤 Δbre1 또한 Δbre1 cdc6-1의 생장 결함을 회복시킬 수 없었다(Rizzardi et al., 2012). 이는 Rad6/Bre1이 H3K4 메틸화를 촉진시키면서 DNA 복제에 중요하다는 것을 알 수 있는 결과로, H2Bub와 H3K4 메틸화 사이의 histone crosstalk이 DNA 복제에 있어서 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다(Rizzardi et al., 2012).

이들은 세포의 증식보다도 DNA 복제를 구체적으로 측정하기 위하여 plasmid loss assay (minichromosome-maintenance assay)를 실행하였다(Rizzardi et al., 2012). 세포가 증식을 하면서 중심립(centromere)와 복제 원점을 지니는 mini-chromosome도 함께 복제가 되어야 하는데, 복제의 문제가 생기는 균주는 수 세대가 지난 후 mini-chromosome을 제대로 유지하지 못한 채 증식하고, 선별(selective) 배지에서의 콜로니의 수에 비해 비선별(non-selective) 배지에서의 콜로니 수가 많아진다(Rizzardi et al., 2012). H3K4 메틸화를 시키지 못하는 Δset1 혹은 Δbre1 균주에서 상대적으로 plasmid loss가 증가하고, 이는 복제 결함이 증가함을 나타낸다(Rizzardi et al., 2012). Set1 복합체의 구성요소들은 H3K4 메틸화에 다르게 기여하며, H3K4 me1과 H3K4me2를 위해 필수적인 Bre2나 Swd1이 결실된 균주에서 plasmid loss가 증가하고, H3K4me3를 위해서 필요한 Spp1이 결실되었을 때는 plasmid loss가 특별히 증가하지 않았다(Schneider et al., 2005; Nedea et al., 2008; Mersman et al., 2012).

이 결과들을 토대로 H3K4me3보다는 H3K4me2가 복제 원점의 활성과 기능을 촉진시키는 데에 중요한 역할을 할 수 있을 것이라고 가정할 수 있었다(Rizzardi et al., 2012). 따라서 저자들은 H3K4me2가 DNA 복제를 어떻게 촉진시킬 수 있는지에 대한 두 가지 모델을 제시하였다(Rizzardi et al., 2012). 첫 번째는 크로마틴 도입에 관한 모델로, 복제 인자가 H3K4me2에 직접적인 결합 혹은 간접적인 결합을 통하여 복제 원점으로 오게 된다는 것이다(Rizzardi et al., 2012). 복제 개시 인자인 Cdc25가 H3K36의 모노메틸화에 결합하고, 인간 세포에서 origin recognition complex의 구성요소인 Orc1이 복제 원점에 있는 H4의 20번째 라이신(H4K20)의 다이메틸화에 결합한다는 연구들을 토대로, 위와 같은 가설이 제시될 수 있었다(Pryde et al., 2009; Muller et al., 2010; Kuo et al., 2012). 두 번째 가설은 복제 원점 근처에서 발생된 H3K4me2가 히스톤 아세틸전이효소와 같은 또 다른 크로마틴 변형 효소의 도입을 돕기 때문에, 복제 원점의 접근성이 높아지고 복제 인자들이 효율적으로 결합한다는 것이다(Rizzardi et al., 2012). 이러한 예로, 히스톤의 아세틸화가 복제 원점 개신 시간과 효율을 증가시킬 수 있음이 보고되었다(Vogelauer et al., 2002; Goren et al., 2008), 또, 여러 히스톤 아세틸전이효소 복합체의 구성요소들이 H3K4 메틸화를 인지할 수 있다는 연구의 결과들이 존재하고 있다(Rizzardi et al., 2012). 따라서 본 연구는 두 가지 모델을 제시하면서 S. cerevisiae에서 발생하는 H3K4me2의 새로운 역할을 제안할 수 있었다(Rizzardi et al., 2012).

H3K4me3과 TFIID의 주요한 구성요소인 TAF3의 상호작용이 전사에 미치는 영향

일반적으로 히스톤 변형은 직접적으로 크로마틴 구조에 변화를 주거나, 다른 크로마틴 변형효소들의 도입을 통해서 유전자 발현을 조절한다고 알려져 있기 때문에(Bannister and Kouzarides, 2011) 많은 연구자들이 H3K4me3가 전사 개시 복합체(Transcription initiation complex)에 어떤 영향을 주는지 알아보기 위한 연구들을 수행하였다. 특히 한 그룹은 TFIID의 구성요소인 TAF3가 H3K4me3와 결합함을 보여주었다(Vermeulen et al., 2007). TFIID는 일반 전사 인자(general initiation factor, GTF)로 전사 개시전 복합체(preinitiation complex, PIC)의 형성에 중요한 역할을 하며, TFIID의 구성요소인 TAF3와 H3K4me3의 결합은 TFIID의 크로마틴으로의 도입과 안정화에 대해 중요하다고 알려져 있었다(Vermeulen et al., 2007). 하지만 이 상호작용이 전반적인 유전자 발현에 미치는 영향이나 특정 유전자에 특이적인 기능이 있는지는 아직 많이 밝혀져 있지 않다(Lauberth et al., 2013). 이전의 한 연구는 H3K4me3와 TAF3가 각각 크로마틴에 결합하는 지역이 비슷하다는 것을 ChIP- seq을 통해 확인하였다. TAF3가 결합하는 지역의 98%에 H3 K4me3가 존재하고 있었고, 반대로 TAF3 역시 H3K4me3 분포 지역의 81%에 결합하고 있음을 알 수 있었다(Lauberth et al., 2013). H3K4me3에 결합한다고 알려져 있는 TAF3의 PHD 도메인을 치환한 TAF3M880A가 H3K4me3가 있는 크로마틴 지역에 잘 결합하지 못함을 확인하였다(Lauberth et al., 2013). 이러한 결과는 유전체 전반적으로 TAF3와 H3K4me3의 분포 지역이 일치하는 성향을 보여준다. 또한, 무세포 전사 시스템(cell- free transcription system)과 in vitro에서의 ChIP-seq을 통해 H3K4me3-TAF3/TFIID 상호작용이 프로모터에서의 전사를 시작하기 전에 개시복합체의 조립을 촉진시키고, p53 의존적으로 전사를 촉진시킴을 확인하였다(Lauberth et al., 2013). 이전의 연구를 통해 DNA 손상이 발생함에 따라 p53에 의해 조절 받는 유전자들의 발현이 활성화되면 H3K4me3이 GADD45A 유전자의 프로모터 지역에 많이 축적되고, H3K4 메틸화의 전제조건인 H2Bub도 DNA 손상 발생에 반응하는 p21 프로모터에 축적된다고 보고된 적이 있다(An and Roeder, 2004 ; Kim et al., 2009). 따라서, H3K4me3가 직접적으로 전사 전 개시 복합체 형성과 전사 개시의 속도에 영향을 미치는지 확인하기 위하여 sarkosyl을 처리하여 전사 개시를 방해하였다(Lauberth et al., 2013). 그 결과, 아무런 히스톤 변형이 없는 크로마틴 기질에서보다 H3K4me3로 변형된 크로마틴에서 전사 전 개시복합체가 훨씬 빠른 시간에 형성됨을 알 수 있었다(Lauberth et al., 2013). 또한, 히스톤 변형이 없는 크로마틴 기질에 서열이 변형된 TATA box (TATGG)을 주었을 때 정상적인 TATA box (TATAA)를 가지고 있을 때보다 전사량이 2.5배 정도 감소함을 확인했다(Lauberth et al., 2013). 이를 통해, TATA box와 H3K4me3가 함께 협력하여 전사를 강화시킴을 알 수 있었다(Lauberth et al., 2013).

H3K4me3-TAF3/TFIID의 상호작용이 p53의 표적 유전자 발현에 직접적으로 어떤 역할을 하는지 알아보기 위하여, WDR5를 knock-down 시켜 H3K4me3의 유전체 전반적인 양을 감소시켰다. 그 결과, p53에 의해 반응하는 p21과 세포 주기(cell- cyle) 유전자 중 하나인 BTG2 프로모터 부위에서 80~90%의 H3K4me3 감소가 나타났다. 하지만, p53에 의해 반응하는 또 다른 유전자로, 전세포사멸 유전자(proapoptotic gene) 중 하나인 Fas 프로모터 부분에서는 H3K4me3가 크게 감소하지 않았다(Lauberth et al., 2013). 게다가, H3K4me3가 감소함에 따라, p21와 BTG2 프로모터에서는 각각 45%와 50% 정도 TAF3의 프로모터 결합이 감소했지만, Fas 프로모터에서는 TAF3 결합에 아무런 변화가 없었다(Lauberth et al., 2013). 따라서, 이러한 결과는 DNA 손상 발생에 반응하는 세포 주기 유전자들의 프로모터로 TFIID가 결합하는 것에 H3K4me3이 필요함을 보여준다(Lauberth et al., 2013). 종합하면, H3K4me3- TAF3/TFIID의 상호작용은 DNA 손상 발생에 반응하는 p53유전자의 프로모터에 전사전 개시복합체의 형성에 기여함으로써 선택적인 발현 활성화에 기여함을 알 수 있었다(Lauberth et al., 2013).

프로모터 지역의 H3K4me3 넓이의 생리학적인 역할

H3K4me3는 활발하게 전사가 진행되고 있는 유전자의 전사 개시 부위에 많이 발생하는 크로마틴의 변형으로 전사의 스위치 역할을 한다고 알려져 있다(Dong et al., 2012). 하지만 실제로 전사가 H3K4me3가 없이도 발생하기 때문에(Hodl and Basler, 2012), H3K4me3의 영향을 통해 발생하는 전사의 결과물들이 다양한 세포의 기능에 어떤 영향을 줄 수 있는 지는 아직 구체적으로 밝혀지지 않았다. 이전의 한 연구는 H3K4me3에 대한 유전체 전반적인 분석을 수행하여 특정 세포 기능과 정체성을 나타내는 유전자들에 특히 넓게 분포하고 있는 H3K4me3 도메인에 대하여 처음으로 보고하였다(Fig. 4) (Benayoun et al., 2014).

Fig. 4.

H3K4me3 breadth can regulate the expression of genes related to cell identity and function. In neuronal progenitor cells, a novel regulator for neurogenesis was identified using a broad H3K4me3 domain. Additionally, the mislocalization of H3K4me3 causes autoimmune disease. Therefore, the breadth of H3K4me3 should be considered to identify cell-specific genes.


Benayoun 등(2014)은 H3K4me3 넓이의 중요성을 알아보기 위하여 줄기세포, 분화된 세포, 암세포들을 이용하여 H3K4me3이 전사에 미치는 영향을 살펴보았다. 많은 H3K4me3는 전사 개시 부위 1~2 kb 지역에 많이 분포하고 있었지만, 그 중에도 60 kb 이상 넓게 존재하고 있는 넓은 H3K4me3 도메인이 관찰되었다(Benayoun et al., 2014). 이러한 넓은 H3K4me3 도메인의 길이는 유전자의 길이와는 상관이 없고, 유전자에서 발현되는 mRNA의 발현양과 일관성이 없었다(Benayoun et al., 2014). 넓은 H3K4me3 도메인이 특정 유전자 종류에만 특이적으로 분포하고 있는 것인지 알아보기 위하여, 사람과 쥐로부터 얻은 20개 이상의 서로 다른 조직과 세포를 가지고 H3K4me3 ChIP-seq을 시행한 결과, 상위 5%로 가장 넓은 H3K4me3 도메인은 세포의 기능이나 정체성을 부여하는 유전자들에 많이 존재하고 있음을 알 수 있었다(Benayoun et al., 2014).

따라서, 저자들은 넓은 H3K4me3 도메인을 사용하여 특정 세포의 새로운 조절자를 찾기 위해 성체 신경줄기세포(adult neural progenitor cell)를 모델 세포로 선택하였다(Benayoun et al., 2014). 그 이유는 신경줄기세포가 모든 종류 뇌세포로 분화할 수 있기 때문이다(Doetsch et al., 1999; Bonaguidi et al., 2011; Lujan et al., 2012). 성인 쥐의 뇌에서 분리하여 얻은 신경전구세포로 H3K4me3 ChIP-seq을 수행한 결과, 상위 5%로 가장 넓은 H3K4me3 도메인은 이미 알려진 조절자 유전자들에 주로 분포하고 있었고, 많은 부분을 차지하고 있었다(Benayoun et al., 2014). 하지만 흥미롭게도 가장 넓은 H3K4me3 도메인을 가지고 있는 유전자들 중에서 신경세포의 유지에 관여한다고 알려진 적이 없는 유전자들이 존재하였다(Benayoun et al., 2014). Benayoun 등(2014)은 이 유전자들의 knock- down의 결과, 신경전구세포의 신경발생(neurogenesis)이 감소되었음을 확인했고, 이는 이러한 유전자들이 신경전구세포의 분화 능력에 필요함을 밝혔다(Benayoun et al., 2014). 이 연구를 통해 신경 전구 세포의 새로운 조절자를 발견하였고, 넓은 H3K4me3 도메인이 특정 종류의 세포의 조절자를 찾는 역할을 할 수 있음을 제시하였다(Benayoun et al., 2014).

이렇게 H3K4me3가 분포하고 있는 넓이 자체가 전사 과정에 중요한 역할을 하기 때문에 H3K4me3 넓이(breadth)에 관한 연구들이 많이 진행되고 있다. 자가면역질환인 systemic lupus erythematosus (SLE)은 H3K4me3를 포함하여, 많은 변형된 후성유전체(epigenome)를 가지고 있다고 보고 되었다(Zhang et al., 2016). 본 연구자들이 SLE에서 H3K4me3에 대한 ChIP-seq을 수행한 결과, 전사 개시 부위로부터 H3K36me3가 증가하기 시작하는 하단 부위(~650 bp downstream region)로 H3K4me3의 분포가 길어짐을 알 수 있었는데, 이런 유전자들은 대부분 염증 및 면역반응과 연관되어 있었다(Zhang et al., 2016). H3K4me3의 ChIP-seq과 RNA-seq 분석을 통해 H3K4me3가 이 유전자의 전사 개시 부위로부터 하단 부위로 1% 증가할 때마다 전사체의 양이 약 1.5% 증가함을 알 수 있었다(Fig. 4) (Zhang et al., 2016). 따라서 전사 개시 부위의 하단부위에서 발생한 H3K4me3이 유전자 발현에 직접적인 영향을 줄 것을 제시했다(Zhang et al., 2016).

이전의 연구에 따르면, 효모에서 H2Bub 의존적인 H3K4me3에 Set1 복합체의 한 소단위인 Swd2/Cps35가 중요함을 제안했다(Lee et al., 2007; Vitaliano-Prunier et al., 2008). 이러한 Swd2/Cps35가 결합하지 못하는 truncated-Set1이 발생시키는 H3K4me3가 정상적으로 분포해야 할 프로모터 부근에 주로 분포하는 것이 아니라, 유전자의 중심부로 넓게 퍼져서 존재하는 것을 ChIP-seq을 통해 보여주었다(Thornton et al., 2014). 따라서 우리는 위 연구들과 종합하여, H3K4me3이 전사가 활발하게 진행되고 있는 유전자의 프로모터 부근에 높게 분포하는 것이 정상적인 유전자 발현 조절에 있어서 중요함을 제시한다.

결 론

가장 단순한 진핵 생물인 효모부터 인간에 이르기까지 H3K4 메틸화를 시행하는 효소 복합체(Set1과 7개의 소단위체)는 구조와 기능 면에서 보존되어 있다(Shilatifard, 2012; Howe et al., 2017). 심지어, H3K4me3를 위해 H2Bub라는 다른 히스톤 변형이 선행되어야 한다는 것을 비롯해 H3K4 메틸화의 메커니즘 또한 효모에서 인간에 이르기까지 잘 보존되어 있다(Dover et al., 2002; Shilatifard, 2012). 이는 H3K4 메틸화가 매우 중요함을 나타낸다. 효모에는 단 하나의 H3K4 메틸화 효소인 Set1 복합체(또는 COMPASS)가 H3K4me1, H3K4me2, H3K4me3 모두를 담당한다(Miller et al., 2001; Roguev et al., 2001). 초파리는 3개의 COMPASS-like 복합체로 dSet1, Trx (Trithorax), Trr (Trithorax-related) 단백질 복합체를 가지고 있으며, 사람은 적어도 6개로, MLL1/2/3/4, Set1A/B 복합체를 가지고 있다(Hughes et al., 2004; Cho et al., 2007; Lee and Skalnik, 2008; Mohan et al., 2011; Shilatifard, 2012). 본 총설은 이 H3K4 메틸전이효소들에 의해 수행되는 H3K4 메틸화의 역할에 대하여 정리하였다.

전사와 복제 등 DNA를 주형으로 하는 여러 과정들에 히스톤 변형이 매우 중요하다. 활발하게 전사가 진행중인 유전자들의 프로모터에 H3K4me3가 높고 넓게 분포한다는 것은 전사 개시와 밀접한 관련이 있을 것으로 생각되어 왔으며, 실제 한 논문을 통해 프로모터에 높게 분포된 H3K4me3가 TAF3/ TFIID의 프로모터 도입을 도와서 전사 개시에 직접적인 기여를 한다는 연구를 소개하였다(Lauberth et al., 2013). 또한, 프로모터에 높게 분포하고 있는 H3K4me3는 세포들의 정체성(identity)을 나타내는 유전자들에서 특별히 넓게 나타났고, 이는 세포의 특성을 유지시켜 주는 유전자들의 발현의 지속성이 보장되고 있다는 지표가 되기도 하며, 세포들의 특성을 유지시켜 주는 유전자들을 찾게 해주는 방법이 될 수 있다(Benayoun et al., 2014). SLE를 비롯한 병증 상태에서 H3K4me3의 분포가 프로모터로부터 유전자 중심부로 옮겨졌고, 해당 유전자 발현이 증가하는 결과를 통하여, H3K4me3이 프로모터에 정상적으로 분포하는 것이 유전자 발현 및 항상성 유지에 중요함을 확인할 수 있었다(Zhang et al., 2016). 프로모터에서 유전자 중심부 까지는 주로 H3K4me2이 분포하며, 이는 Set3 히스톤 탈아세틸화 효소의 도입을 일으켜 히스톤 탈아세틸화를 시킨다(Kim and Buratowski, 2009). DNA복제의 중심인 복제 원점에 존재하는 H3K4me2는 정상적인 복제를 위해 매우 중요하며, 이는 아마 H3K4me2가 이를 인지하는 복제 인자들의 도입을 돕거나, 크로마틴 변형 인자들 및 다른 히스톤 변형 효소들의 도입을 도와줌으로써 나타나는 것으로 제안되었다(Rizzardi et al., 2012). H3K4me1는 유전자의 3' 부위 및 인핸서 부위에 많이 존재하며, H3K4me1을 담당하는 KMT2D의 knock-down에서 neoplastic 세포의 증식이 감소하는 것을 통해, KMT2D와 H3K4me1이 종양 발생과 관련이 있을 것으로 생각할 수 있었다(Guo et al., 2013).

종합하면, 하나의 유전자 안에서 프로모터에 존재하는 H3K4me3, 유전자 중심부에 분포하는 H3K4me2, 3' 부위와 인핸서 부위에 존재하는 H3K4me1 각각이 그 부위에 분포하는 것이 중요하며, 전사와 복제 등 DNA를 주형으로 하는 여러 과정들에 기여하는 직접적인 원인이 될 수 있으므로 이에 대한 연구가 지속되어야 한다.

적 요

염색질(chromatin)의 구조는 유전자 발현을 위해 중요하며, 히스톤 변형(histone modification)은 염색질의 구조를 조절함으로써 전사의 활성화와 억제에 영향을 준다. 특히 히스톤 H3의 네 번째 라이신(H3K4)의 메틸화는 매우 잘 알려진 전사 활성화의 지표이다. H3K4는 효모부터 인간까지 잘 보존되어 있는 특이적인 히스톤 메틸전이효소에 의해 모노메틸화(H3K4me1), 다이메틸화(H3K4me2), 트라이메틸화(H3K4me3)가 될 수 있다. 하지만, 이 세 가지의 H3K4 메틸화가 각각 전사를 비롯한 다양한 세포 내의 과정에 어떻게 기여하는지에 대해서는 많은 연구가 더 필요하다. 본 논문을 통해 우리는 세 종류의 H3K4 메틸화와 H3K4 메틸전이효소의 역할에 대해 정리하였다. 유전자들의 프로모터에는 H3K4me3가 존재하고, 복제 원점과 유전자의 5' 부위에서 유전자 내부(gene body)에는 H3K4me2가 존재하며, 유전자의 3' 부위와 인핸서(enhancer)에는 H3K4me1가 존재한다. 이들의 분포 위치는 기능과 밀접한 관련이 있는데, 프로모터에 존재하는 H3K4me3는 전사 개시에 직접적으로 기여하며, 복제 원점에 존재하는 H3K4me2는 복제에 기여하고, H3K4me1는 인핸서의 활성에 기여한다. H3K4me3의 분포가 프로모터를 벗어나게 되면 유전자 발현의 조절 오류가 생기며 질병이 나타나는 것을 통해 H3K4 메틸화와 이들의 정상적인 분포가 여러 생리적 활성에 매우 중요함을 제시한다.

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