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Distribution and function of toxin-antitoxin systems in pathogenic Escherichia coli
Korean J. Microbiol. 2021;57(1):1-11
Published online March 31, 2021
© 2021 The Microbiological Society of Korea.

Na-Kyeong Ha, Eunna Choi, and Eun-Jin Lee*

Department of Life Sciences, Korea University, Seoul 02841, Republic of Korea
Correspondence to: E-mail: eunjinlee@korea.ac.kr;
Tel.: +82-2-3290-3411; Fax: +82-2-3290-4144
Received January 29, 2021; Revised February 25, 2021; Accepted February 25, 2021.
Abstract
Toxin-antitoxin (TA) system is a genetic module that includes two genes encoding a toxin and its cognate antitoxin respectively. Toxins arrest bacterial growth by inhibiting multiple cellular processes including replication, transcription, and translation, and antitoxins neutralize the toxicity of cognate toxins. Recent genomic and bioinformatics studies have discovered many toxin-antitoxin systems, some of which are involved in bacterial virulence. As Escherichia coli has been recognized its contribution to studying the ecosystem and public health, its pathovar strains have also received attention in the molecular research. The purpose of this review is to summarize the distribution of TA system in pathogenic and non-pathogenic strain of E. coli. Uropathogenic E. coli strain CFT073, adherent-invasive E. coli strain NRG857c, and non-pathogenic E. coli strain K-12 substr. MG1655 were selected for the comparison of TA system’s distribution and function. Through analysis, we found that only the type II TA system of the three E. coli strains showed a significant difference in terms of distribution. Thus, 17 type II system of CFT073, 14 type II TA system of NRG857c, and 14 type II system of K-12 substr. MG1655 were discussed further in this review.
Keywords : adherent-invasive Escherichia coli (AIEC), endoribonucleases, pathogenic Escherichia coli, toxinantitoxin system, uropathogenic Escherichia coli (UPEC)
Body

Toxin-antitoxin (TA) system은 원핵 생물에서 흔히 발견되며, 일반적으로 300~500 nt정도의 크기를 가진 유전적 단위로 plasmid나 염색체에 존재한다. TA system은 서로 근접하게 연관된 두 유전자로 구성되어 있다. 즉, 세균의 성장 정지를 유발하는 안정적인 toxin의 유전자와, toxin의 활성을 저해하는 불안정한 antitoxin molecules의 유전자로 구성된다.

TA system loci는 post-segregational killing (PSK)를 통해서 plasmid를 유지하는 현상에서 처음 발견되었다(Ogura and Hiraga, 1983). 세균이 plasmid에 있던 TA locus를 잃게 되어 antitoxin에 의한 toxin의 활성 저해가 이루어지지 못할 경우, 세포 사멸이 진행된다. 결과적으로 TA locus가 있는 plasmid만이 gene pool에 남는 방향으로 plasmid 안정화가 이루어진다(Jensen et al., 1995). 이처럼 유전적 보존에 역할을 하는 plasmid TA system과는 다르게, 염색체에 존재하는 TA system은 환경 변화에 대응하여 일어나는 특이적 물질 대사 과정과 성장 조절에 관여한다고 보고되었다(Wang et al., 2011; Yamaguchi and Inouye, 2011).

모든 toxin이 단백질인 반면에 antitoxin은 단백질 또는 RNA 등으로 구성되어 있다. Antitoxin의 구성과 toxin을 중화하는 방식에 따라서 TA system은 총 6가지의 type으로 구분된다(Page and Peti, 2016) (Fig. 1). TA system type II, IV, V, VI의 antitoxin의 경우는 antitoxin이 단백질이며, toxin과 non-toxic protein complex를 형성하거나 toxin mRNA를 분해하고, toxin 자체의 분해 또는 비활성화를 유발한다. TA system type I과 III의 antitoxin은 non-coding RNA로 구성되어 있고, toxin의 mRNA transcript 또는 toxin 단백질 그 자체와 상호 작용하여 toxin의 역할을 방해한다(Brantl and Jahn, 2015).

Fig. 1. Types of bacterial toxin-antitoxin systems. In the figure, red represents toxins, green represents antitoxins, blue represents enzymes, and orange represents targets of toxin or antitoxin. SD refers to Shine-Dalgarno sequence where ribosome attaches. Each figure shows 6 different types of toxin-antitoxin (TA) system. In type I TA system, antitoxin is an antisense RNA that binds to toxin mRNA, and the duplex is degraded by RNase. In the case of type II TA system, antitoxin is a protein that interacts with toxin protein and forms a non-toxic complex. The complex works as a repressor, which binds to the promoter of TA operon. TA complex formation can be controlled by proteolysis of the antitoxin. In type III TA system, antitoxin RNA binds to toxin protein and forms a non-toxic complex. In type IV TA system, antitoxin binds to the target of toxin protein instead of toxin itself, and therefore the target escapes from degradation. In type V TA system, the antitoxin acts as RNase for toxin mRNA. Lastly, in type VI TA system, toxin protein is selectively cleaved by protease only when it forms a complex with antitoxin protein.

Type I TA system에서 antitoxin은 작은 antisense RNA이고, toxin mRNA와 상호 작용을 함으로써 toxin mRNA translation이 일어나지 못하도록 막거나, mRNA의 분해를 유도하는 역할을 한다(Wen and Fozo, 2014). 대표적인 예로는 Bacillus subtilis의 TA system인 txpA/ratA가 있다. Toxin txpA의 mRNA의 3’ end에 antitoxin ratA의 RNA가 결합하여 RNase III에 의해 mRNA가 분해되도록 유도한다.

Type II TA system의 경우 antitoxin이 단백질이고, toxin 단백질과 직접 결합하여 complex를 형성하고 toxin의 활성을 저해한다. 또한, antitoxin이 TA operon의 operator 부분에 결합하여 transcription을 막는 repressor로 작용하기도 한다(Yamaguchi and Inouye, 2011; Chan et al., 2016). 많은 경우 antitoxin의 N-terminal region은 DNA-binding motif가 있고, C-terminal region을 통해 toxin과의 결합을 통한 중화 역할을 수행한다. Toxin과 결합하지 않을 때, antitoxin C-terminus가 노출되고 ATP-dependent protease에 의해 분해되므로 antitoxin이 toxin에 비해 불안정하다(Yamaguchi and Inouye, 2011). 그러므로 toxin에 의한 독성을 해소하기 위해서는 antitoxin이 꾸준히 생성되어야 하는데, 환경적 역조건에서는 antitoxin은 stress-induced protease에 의해 분해되고 세포의 성장이 멈추거나 결국 죽게 된다. Type II TA system의 예로는 Escherichia colimqsRA가 있는데, toxin 단백질 MqsR은 endoribonuclease로, 운동성을 제어하는 기능을 한다(Barrios et al., 2006a). Antitoxin 단백질 MqsA는 N-terminal domain으로 toxin 단백질과 결합하고 C-terminal domain으로 DNA에 결합하여 toxin 단백질의 활성을 저해한다(Brown et al., 2009; Lee et al., 2014).

Type III TA system는 antitoxin이 short RNA이며, toxin 단백질과 상호 작용하여 활성을 막는다(Fineran et al., 2009). 대표적인 예로는 Erwinia carotovora subspecies atroseptica의 TA system인 toxIN가 있다. Toxin 단백질 ToxN은 bacteria의 성장을 방해하는 RNase이다. ToxN의 RNase activity로 의해 TA operon의 tandem repeats 부분이 잘리게 되면, 작은 RNA pseudoknots로 이루어진 antitoxin ToxI가 여러 개 만들어지고, ToxI RNA가 ToxN에 결합하여 RNase activity를 저해한다.

Type IV TA system에서는 antitoxin 단백질이 toxin 단백질에 직접 작용하지 않고 toxin 단백질이 target에 작용하는 것을 방해하는 방법으로 toxin의 독성을 중화한다(Masuda et al., 2012a, 2012b). 예를 들어 E. coli의 TA system인 yeeUV에서 toxin 단백질 YeeV (CbtA)는 cytoskeletal protein인 MreB와 FtsZ에 작용하여 polymerization을 방해한다. Antitoxin 단백질 YeeU는 MreB와 FtsZ의 강하게 결합하도록 도와주어 YeeV가 작용하지 못하도록 방해한다.

Type V TA system의 경우는 antitoxin이 toxin의 mRNA를 잘라서 toxin이 생성되지 못하도록 막는 RNase로 작용한다(Masuda et al., 2012b). 예를 들어 E. coli의 TA system인 ghoST에서 toxin 단백질인 GhoT는 막에 pore를 형성하고 membrane potential의 형성을 방해하여 ATP 합성이 일어나지 못하도록 막는 작은 소수성 peptide이다. Antitoxin 단백질 GhoS는 toxin ghoT mRNA를 분해하여 translation이 일어나지 못하게 막는다.

Type VI TA system에서 antitoxin 단백질은 toxin 단백질과 결합하여 protease가 toxin 단백질을 분해하도록 촉진하는 adaptor로서의 역할을 한다(Aakre et al., 2013). 예로는 Caulobacter crescentus의 TA system인 socAB가 있다. Toxin 단백질인 SocB는 β sliding clamp에 결합하여 DNA replication을 막고, 세포 분열이 도중에 중단되도록 만든다. SocB는 antitoxin 단백질 SocA와 복합체를 형성한 경우에만 ClpXP protease에 의해 분해된다.

많은 연구들이 TA system과 세균의 독성이 연관성이 있다고 보고하였다. 그 중에서 첫 번째는 TA loci의 개수와 병원성의 관련성이다. TA system의 loci는 일부 예외를 제외하면 비병원성 세균에 비하여 병원성 세균에 더 많이 존재한다(Georgiades and Raoult, 2011). TA loci의 개수의 차이는 clinical isolates의 경우에 더욱 두드러지는데, Pseudomonas putida의 경우, clinical isolates가 environmental isolates에 비해 많은 수의 TA module을 갖는다(Molina et al., 2016). Escherichia coli의 phylogenetic groups 또한 TA system의 수가 다양하며, 이는 virulence potential과 lifestyle에 밀접한 연관이 있다(Norton and Mulvey, 2012; Fiedoruk et al., 2015). 이러한 genome의 비교는 TA module이 virulence와 관련되어 진화를 해 왔다는 것을 보여준다.

두 번째는 TA system이 biofilm의 생성에 관여한다는 점이다. Biofilm은 생물 또는 물체의 표면에 생성되는 미생물들의 복합적인 집단을 의미하며, 외과적 치료에 사용되는 도구를 오염시켜, 의료계에 큰 문제가 되고 있다(Joo and Otto, 2012). Biofilm과 관련된 유전자에는 quorum-sensing molecules를 암호화하는 유전자와 TA system들이 있다(Singh et al., 2000; Ren et al., 2004). mqsRA TA molecule의 경우에는 quorum-sensing molecules인 autoinducer-2 (AI-2)가 유도하는 biofilm 형성이 MqsR toxin을 통해 조절된다고 보고되었다(Barrios et al., 2006a). Biofilm을 형성하면 세균이 항생제와 숙주의 방어 기작에 대해 저항성을 보이게 되므로, 병원성에 간접적으로 영향을 준다고 할 수 있다(Costerton et al., 1999).

마지막은 plasmid에 존재하는 TA system이 세균 감염에 영향을 준다는 점이다. 앞에서 설명한 바와 같이 TA system에 의해 plasmid의 stabilization이 이루어지는데, 그와 동시에 plasmid 안에 있는 virulence gene이 유지되는 효과를 얻고, 그 유전자들은 host infection이 잘 이루어지도록 한다.

이와 같이 TA system이 세균의 독성에 관여를 한다는 것은 여러 논문을 통해 보고되었다. 하지만 병원성 세균의 TA system이 어떻게 분포되어 있는지, 그리고 해당 species에서 TA system이 정확히 어떤 역할을 하는지에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다. 본 총설에서는 E. coli에서 TA system의 분포와 역할에 대하여 정리해 보고, 그 중에서도 병원성 E. coli인 uropathogenic E. coli (UPEC)와 새롭게 찾게 된 adherent-invasive E. coli (AIEC)의 TA system이 비병원성 E. coli와 어떤 차이점을 보이는 지에 대해 중점적으로 분석해 보고자 한다.

본 론

병원성 E. coli와 비병원성 E. coli에서 TA system의 분포 차이

병원성 E. coli와 비병원성 E. coli의 TA system의 분포 차이를 비교하기 위하여 UPEC 균주 CFT073, AIEC 균주 NRG857c, 그리고 비병원성 E. coli 균주 K-12를 선정하여 비교하였다. CFT073의 TA system 중 대부분은 다른 균주들에서도 공통적으로 발견되며, phylogroup에 따라 clustering하는 경향을 보인다(Bustamante and Vidal, 2020). 하지만 예외적으로 Type II TA system은 총 24개의 loci 중에 20개가 균주에 따라 분포의 차이를 보였다(Table 1). 따라서 본 총설에서는 TA system의 분포 및 기작을 설명할 때 type II TA system을 중점적으로 기술하였다.

Distribution of Type II TA systems in E. coli

This table describes distribution of the type II TA systems in three different strains of Escherichia coli; adherent-invasive E. coli (AIEC) strain NRG857c, uropathogenic E. coli (UPEC) strain CFT073, and non-pathogenic E. coli strain K-12. The data were analyzed by comparing toxin-antitoxin database (https://bioinfo-mml.sjtu.edu.cn/TADB2/index.php), a paper discussing UPEC TA systems (Norton and Mulvey, 2012), and a recent study about AIEC TA systems (Bustamante and Vidal, 2020). Toxin family names in the table were determined based on the conserved domains of the toxins and the presence or absence of each TA system was described as +/-. Out of total 24 TA systems, only five TA systems (yoeB/yefM, hipAB-1, yjjJ/hipB, yhaV/prlF, fic/yhfG) exist in all three E. coli strains.

Family name TA system name CFT073 NRG857c K-12
pasT pasTI + - -

ccdB ccdB-1 + + -

hipA hipAB-1 + + +
hipAB-2 - + -
yjjJ/hipB + + +

relE relEB-1 + + -
relEB-2 + - +
relEB-3 + - +
relEB-4 + - +

parE parED-1 + + -
parED-2 + + -
parED-3 + + -
higBA + - -
yoeB/yefM + + +

yhaV yhaV/prlF(=sohA) + + +

fic fic/yhfG + + +

yafO yafO-1 - + +

mazE mazEF-1 - + -
mazEF-2 - + +
mazEF-3 - - +

hha hha/ybaJ + - -

rnlB rnlB/rnlA - - +

mqsR mqsR/ygiT - - +

hicA hicA/hicB - - +


Uropathogenic E. coli의 TA system

요로 감염(urinary tract infection)은 가장 흔하게 일어나는 bacterial infection 중 하나이다. E. coli는 요로 감염을 통한 폐혈증과 뇌수막염의 가장 유력한 원인이고, 요로 감염을 유발하는 E. coli 균주들을 UPEC이라고 통칭한다(Welch et al., 2002). UPEC과 다른 commensal E. coli 균주의 차이점은 병원성 유전자 산물을 암호화하는 pathogenicity-associated islands (PAIs)를 갖는다는 점이다. 병원성 유전자 산물의 예로는 hemolysin, 분비 단백질, 특정 lipopolysaccharide와 capsule 종류, iron acquisition system, 그리고 fimbria 부착 관련 물질 등이 있다. 이러한 산물들로 인해 bacteria가 숙주에 부착하여 colonization이 이루어지고, 숙주의 방어에서 벗어날 수 있으며, 숙주의 조직을 파괴하는 등의 virulence를 보이게 된다. 이전 연구에서는 UPEC의 TA system, 그 중에서도 type II TA system들이 개별적으로 E. coli의 fitness와 persistence에 영향을 주는 역할을 한다는 것을 밝혀냈다(Norton and Mulvey, 2012).

1. UPEC의 TA system의 분포

UPEC중에서 가장 대표적인 균주 CFT073의 TA system의 분포를 다음과 같이 정리하였다. TA database (TADB)에 의하면, type II TA system이 17개로 가장 많고, type I TA system이 15개, type V는 2개, 그리고 type IV는 1개로 가장 적은 수의 TA loci가 확인되었다(Table 2).

Distribution of TA systems in uropathogenic E. coli strain CFT073

This table describes the TA systems of uropathogenic Escherichia coli (UPEC) strain CFT073. The data were analyzed by comparing toxin-antitoxin database (https://bioinfo-mml.sjtu.edu.cn/TADB2/index.php) and a paper discussing UPEC TA systems (Norton and Mulvey, 2012). Toxin family names in the table were determined based on the conserved domains of the toxins, and the numerical numbering of TA systems was given to distinguish the TA systems within the same toxin family name, which have distinct loci. For example, in the case of hipBA, it has two TA loci, toxins of which were designated as hipA-1 and hipA-2. Even though TA systems with a sequence similarity are expected to be the same family, individual function of each toxin has not been determined yet.

Type Family name TA system name TA locus number
Type I hok hok/sok 6
ldr ldr/rdl 2
ibs ibs/sib 4
shoB shoB/ohsC 1
dinQ dinQ 1
symE symE/symR 1

Type II pasT pasTI 1
ccdB ccdBA 1
hipA hipAB 2
yjjJ 1
relE relEB 4
parE parED 3
higB(=parE-1)/higA 1
yoeB/yefM 1
yhaV yhaV/sohA(=prlF) 1
fic fic/yhfG 1
hha hha/ybaJ 1

Type IV cptA cptA(=ygfX)/cptB 1

Type V ghoT ghoT/ghoS 1
ortT ortT(=ydcX)/- 1


2. UPEC TA system의 기작

앞서 설명한 바와 같이 다른 type의 TA system들은 E. coli 균들에 공통적으로 존재하므로 주로 type II에 속하는 TA system들의 기작을 정리하였다. TA system들은 세균의 생존 환경(niche) 특이적으로 작용하며, 이는 숙주 내에서의 생존에 매우 유리하게 작용한다. 예를 들어 YeoB/YefM과 Hha/YbaJ의 경우, 각각 독립적으로 방광에서의 colonization을 촉진시키는 역할을 하는 반면, PasTI의 경우 신장 내의 환경에서 colonization을 촉진하였다(Norton and Mulvey, 2012).

pasTI: pasTI TA system은 persister cell 형성을 촉진시키는 역할을 수행하였다. CFT073에서 pasTI locus를 결손(deletion)시켰을 경우, 다른 TA II system을 결손시켰을 때와는 다르게 항생제에 저항성이 급격히 낮아진 것을 확인할 수 있었다(Norton and Mulvey, 2012). 하지만 CFT073보다 더 다양한 TA system pool을 가진 MG1655 균주의 경우, pasTI 결손이 persister cell 형성에 아무런 영향을 주지 않기 때문에 pasTI system 이외에도 아직 확인되지 않은 유사 TA system이 존재할 수 있다는 가능성이 보인다. Toxin 단백질 PasT는 50S ribosomal subunit에 결합할 수 있고, translation과 bacterial growth를 방해하는 기능을 한다. Antitoxin 단백질 PasI가 PasT와 결합하여 독성을 중화시키는 것으로 활성을 조절하기 때문에 PasI가 bona fide antitoxin이라고 불린다(Zhang and Inouye, 2011). PasT가 어떻게 독성을 갖는 지와 그와 동시에 어떻게 persister cell의 생성을 촉진시키는지에 대한 원리는 아직 자세히 연구된 바가 없지만, 두 기능이 모두 PasT의 N-terminal toxic domain에 의해 조절된다는 것은 확인되었다. 추가적으로 PasT는 UPEC의 stress resistance를 향상시키는 기능을 한다. 요로 감염의 상황에서 UPEC는 다양한 stress를 겪게 되는데, 이러한 stress response의 예로는 영양소 부족, 활성 산소와 질소 등이 있다(Bower and Mulvey, 2006; Anfora et al., 2007; Alteri et al., 2009).

ccdBA: Toxin 단백질 CcdB는 DNA gyrase와 복합체를 형성함으로써 type II DNA topoisomerase (gyrase)의 기능을 방해한다(Maki et al., 1996). 그로 인해 염색체와 plasmid에 결함이 생겨서 post-segregational killing (PSK)이 일어나게 된다. CcdB의 독성은 antitoxin 단백질 CcdA와 결합을 함으로써 중화된다(Tam and Kline, 1989).

hipAB: Toxin 단백질 HipA는 Glu-tRNA-ligase (GltX)를 인산화함으로써 tRNA가 아미노산과 결합하지 못하도록 막는다(Germain et al., 2013; Kaspy et al., 2013). 그로 인해 아미노산 결핍이 일어나게 되어 복제, 전사, 번역, 세포벽 합성, 그리고 세포 성장이 모두 저해되고, 결과적으로 persistence와 multidrug resistance를 갖게 된다(Germain et al., 2015). HipA의 독성은 antitoxin 단백질 HipB에 의해 중화된다(Rotem et al., 2010). HipA-HipB의 결합으로 인해 hipBA promoter region의 모양이 변형되어 sigma factor가 결합하는 것을 막는다(Schumacher et al., 2009). 또한, HipA와 HipB 자체도 물리적 방해물로 작용하여 core RNA polymerase가 promoter box에 접촉하는 것을 막는다(Black, 1994). GltX의 과발현도 HipA의 독성을 중화하는 효과를 가져온다(Kaspy et al., 2013).

yjjJ/hipB: Toxin 단백질 YjjJ는 HipA의 paralog로서, cell filamentation을 유발하지만 DNA, RNA, protein의 합성을 저해하는 작용은 보이지 않는다(Maeda et al., 2017). Antitoxin HipB에 의해 독성이 중화되지만, non-cognate이며 yjjJ는 operon이 아니라 단일 유전자로 존재한다. HipA와는 다르게 GltX의 과발현으로 인해 중화되지는 않는다.

relEB: Toxin 단백질 RelE는 아미노산이 고갈된 환경에서 translation이 일어나지 못하도록 하여 세균의 성장을 방해하고 colony가 만들어지지 못하도록 하는 ribosome-dependent mRNA endoribonuclease이다(Christensen et al., 2001). RelE의 독성은 antitoxin RelB에 의해 중화된다(Tashiro et al., 2012). RelE의 mRNA interferase로서의 작용은 세균이 항생제 저항성을 보이도록 만들며, relEB의 활성은 다른 TA system들의 활성을 유발하는데 그 중에서 6종류가 확인되었다(dinJ-yafQ, hicAB, mazEF, mqsRA, prlF(sohA)-yhaQ, yefM-yoeB) (Maisonneuve et al., 2011).

parED: Toxin 단백질 ParE는 DNA gyrase의 subunit 중 하나와 상호작용을 하여 활성을 저해하여 supercoil된 plasmid DNA를 잘라서 직선 형태로 바뀌게 만든다(Jiang et al., 2002). 그로 인해 세균의 성장이 방해되고 결국 post-segregational killing (PSK)을 유도한다. ParE의 독성은 antitoxin 단백질 ParD에 인해 중화된다.

higBA (parE-1/higA): Toxin 단백질 HigB는 translation-dependent mRNA interferase로서, 세포 성장을 정지시키고, translation을 저해하는 것으로 세포분열을 막는다(Christensen‐Dalsgaard et al., 2010). mRNA interferase는 항생제 저항성에 영향을 주는데, HigB의 과발현이 ciprofloxacin과 ampicillin에의 저항성을 유발한다는 것이 확인되었다. HigB의 독성은 antitoxin 단백질 HigA에 의해 중화된다.

yoeB/yefM: Toxin 단백질 YoeB는 mRNA interferase이자 translation initiation inhibitor로서, mRNA에서 purine ribonucleotide의 3’-end를 우선적으로 자르는 RNase activity를 보인다(Zhang and Inouye, 2009). yoeB는 thermal stress시에 발현이 증가되는 특징을 갖는다(Janssen et al., 2015). YoeB의 독성은 antitoxin 단백질 YefM에 의해 중화되는데, YefM이 yefM-yoeB operon의 promotor 부분에 결합하여 repressor로서 transcription을 방해한다(Zhang and Inouye, 2009).

yhaV/sohA (prlF): Toxin 단백질 YhaV는 ribonuclease로서, 다른 ribosome이 결합한 mRNA를 분해하는 TA system들과는 다르게 rRNA를 분해하여 성장을 정지시킨다(Schmidt et al., 2007). YhaV의 독성은 antitoxin 단백질 SohA (PrlF)에 의해 중화되는데, Yha/PrlF의 복합체가 prlF-yhaV operon에 결합하여 발현을 막는다.

fic/yhfG: Toxin 단백질 Fic은 정확한 역할이 밝혀진 바가 없으나, adenylyltransferase로 예측되는 단백질이다. Target protein에 adenosine 5’-monophosphate (AMP)가 추가되는 것을 조절하는 작용을 하며, cyclic AMP로 인한 cell filamentation에도 관여한다고 추정된다(Kawamukai et al., 1989; Roy and Cherfils, 2015). Fic의 독성은 antitoxin 단백질 YhfG에 의해 중화된다.

hha/ybaJ (tomB): Toxin 단백질 Hha는 H-NS 단백질과 복합체를 형성하고, 이 복합체가 DNA와 결합하여 nucleoid-protein complex를 형성하여 세균 염색체의 고차원 구조 형성에 관여한다고 알려져 있으며 hemolysin operon의 발현을 조절한다(Nieto et al., 1991, 2002, 2000; de Alba et al., 2011). 이 현상은 온도와 삼투압과 같은 환경적 자극(stimuli)에 대한 반응으로 일어나게 된다. 또한 Hha는 mRNA interferase인 MqsR toxin에 의해 영향을 받아 발현이 되고, persister cell 형성에 관여한다(Kim and Wood, 2010). 추가적으로 Hha는 fimbria 유전자인 fimAihfA의 transcription을 저해하거나, type 1 fimbria 유전자에 있는 codon에 해당하는 tRNA의 transcription을 저해하는 작용을 하여 biofilm의 형성을 감소시킨다(García-Contreras et al., 2008). Hha의 독성은 antitoxin 단백질 YbaJ에 의해 중화된다(Barrios et al., 2006b).

Adherent-invasive E. coli의 TA system

Adherent-invasive E. coli (AIEC)는 Crohn’s disease를 유발하는 E. coli pathovar이다(Mirsepasi-Lauridsen et al., 2019). AIEC는 epithelial cell에 부착 및 침투하고, 숙주 세포를 죽이지 않으며 macrophage 내부에서 생존과 번식이 가능하다(Glasser et al., 2001). AIEC의 대표적 균주에는 LF82와 NRG857c 두 가지가 있는데, 그 중에서 NRG857c의 TA system에 관해 정리하였다.

1. AIEC의 TA system의 분포

NRG857c의 TA system은 type I TA system이 15개로 가장 많고, type II TA system이 14개, type V TA system이 2개가 존재하며, type IV TA system이 1개로 가장 수가 적었다(Table 3).

Distribution of TA systems in adherent-invasive E. coli strain NRG857c

In this table, the 32 TA systems of adherent-invasive E. coli (AIEC) strain NRG857c have been classified according to types of TA systems. The data were analyzed by comparing toxin-antitoxin database (https://bioinfo-mml.sjtu.edu.cn/TADB2/index.php) and a recent study about AIEC TA systems (Bustamante and Vidal, 2020). There are 15 type I, 14 type II, 1 type IV, and 2 type V TA systems. Toxin family names in the table were determined based on the conserved domain of toxins, and the numerical numbering of TA systems was given to distinguish the TA systems within the same toxin family name, which have distinct loci. For example, in the case of parEB, it has three TA loci, which were designated as parEB-1, parEB-2, and parEB-3. Even though TA systems with a sequence similarity are expected to be the same family, individual function of each toxin has not been determined yet.

Type Family name TA system name TA locus number
Type I hok hok/sok 6
ldr ldr/rdl 2
ibs ibs/sib 4
shoB shoB/ohsC 1
dinQ dinQ 1
symE symE/symR 1

Type II ccdB ccdBA 1
hipA hipAB 2
yjjJ/hipB 1
relE relEB 1
parE parEB 3
yoeB/yefM 1
yhaV yhaV/sohA(=prlF) 1
fic fic/yhfG 1
yafO yafON 1
mazF mazFE 2

Type IV cptA cptA(=ygfX)/cptB 1

Type V ghoT ghoT/ghoS 1
ortT ortT(=ydcX)/- 1


2. AIEC TA system의 역할

NRG857c TA system들의 전체적인 역할을 확인해 보고자, TA system mRNA의 양을 측정하여 어떠한 상황에서 TA system이 upregulated되는지는 조사한 연구가 보고되었다. Type II toxin 유전자 9개, type IV toxin 유전자 1개, type V toxin 유전자 2개의 발현이 측정대상이 되었고 bile salt, acidic pH, macrophage 감염 등의 환경에서 거의 모든 toxin 유전자들의 발현이 증가한 것이 확인되었다(Bustamante and Vidal, 2020). 따라서 NRG857c의 TA system은 외부 스트레스로부터 세포를 보호하고, 생존할 수 있도록 돕는 역할을 한다는 것을 추정할 수 있다.

아래는 NRG857c의 Type II TA system들의 기작에 대해 설명한 것이다. NRG857c에서는 아직 실험적으로 기능이 확인된 바가 없기 때문에 K-12에서 찾아낸 동일한 이름의 TA system의 기능에 대해 정리하였다. 총 14개 중에 8개(ccdBA, parEB, relEB, hipAB, yoeB/yefM, yhaV/sohA, fic/yhfG, yjjJ/hipB)의 기능은 위에 CTF073에서 설명하였기 때문에 생략하였다.

yafON: yafON의 toxin 단백질 YafO는 ribosome-dependent mRNA interferase로서, 세균 성장을 정지시키고 translation을 저해하여 세포분열이 일어나지 못하도록 한다(Zhang et al., 2009; Christensen‐Dalsgaard et al., 2010). YafO는 ribosome이 있을 때에만 mRNA를 분해할 수 있으며, ribosome의 50S subunit에 결합하여 mRNA의 3’에서부터 ribosome에 의해 보호된 부분까지 잘라낸다. YafO는 mRNA interferase로서 항생제 저항성을 유발할 수 있으며, 과발현시 ciprofloxacin과 ampicillin에 저항성을 갖도록 하는 것이 확인되었다. YafO의 독성은 antitoxin 단백질 YafM에 의해 중화된다.

mazFE: mazFE의 toxin 단백질 MazF는 mRNA를 자르는 것으로 단백질의 합성을 저해하고, 세균성장정지를 유발하는 ribosome-independent endoribonuclease이다(Christensen-Dalsgaard and Gerdes, 2008). MazF는 mRNA의 5’-end에 있는 ACA sequence 부분 또는 첫번째 A의 3’-end를 잘라내며, 그 결과로 2’,3’-cyclic phosphate와 free 5’-OH가 만들어진다(Zhang et al., 2005; Park et al., 2013). mazFE의 생리학적 역할은 아직 논란의 여지가 있다. Programmed cell death의 원인으로서 작용한다는 의견과 세균의 생장정지(bacteriostasis)를 일으켜 persister cell 형성의 원인이 된다는 의견이 대립되고 있다(Kolodkin-Gal et al., 2009; Tripathi et al., 2014). MazF의 활성은 antitoxin MazE의 결합에 의해 중화되며, MazF-MazE 복합체가 promoter region에 결합하는 것에 의해 유전자 발현 자체도 저해된다.

비병원성 E. coli K-12의 TA system

Escherichia coli K-12는 생화학, 유전학, 분자생물학, 생명공학에서 model 균주로 사용되며 E. coli 균주 중에서 가장 이른 시기에 전체 게놈서열 분석이 이루어졌다(Blattner et al., 1997). K-12중에서도 substrain MG1655는 인공적인 유전 조작이 가장 적게 이루어졌고, 실험시에 가장 많이 이용되기 때문에 연구된 TA system의 개수도 31개로 가장 많다. 따라서 이번 총설에서 MG1655의 TA system의 분포 및 기작을 정리하였다.

1. K-12의 TA system의 분포

Escherichia coli K-12 substr. MG1655에서는 20개의 type I TA system, 14개의 type II TA system, 2개의 type IV TA system, 그리고 2개의 type V TA system이 분포되어 있다(Table 4).

Distribution of chromosomal TA systems in non-pathogenic E. coli strain K-12

In this table, 38 TA systems of non-pathogenic Escherichia coli strain K-12 substr. MG1655 have been classified according to types of TA systems. The data were analyzed by comparing toxin-antitoxin database (https://bioinfo-mml.sjtu.edu.cn/TADB2/index.php) and a recent study about AIEC TA systems (Bustamante and Vidal, 2020). One of two unclassified type II TA systems has the same RHH-RelE domain as relBE and the other one does not contain any conserved domain.

Type Family name TA system name TA locus number
Type I ldr ldr/rdlD 4
hok hok/sok 6
ralR ralRA 1
ibs ibs/sib 5
shoB shoB/ohsC 1
dinQ dinQ/agrB 1
tisB tisB/istR 1
symE symER 1

Type II hipA hipAB 1
relE relEB 3
yoeB yoeB/yefM 1
yhaV yhaV/prlF 1
fic fic/yhfG 1
mazF mazFE 2
rnlA rnlAB 1
mqsR mqsR/mqsA(=ygiT) 1
hicA hicAB 1
unclassified unclassified 2

Type IV yoeUV yoeUV 1
cptAB cptAB 1

Type V ghoTS ghoTS 1
ortT ortT 1


2. K-12 TA system의 역할

앞서 설명한 UPEC, AIEC와 동일하게 type II에 속한 TA system의 기작에 대하여 주로 정리하였다. 총 14개 중에서 rnlAB, mqsR/ygiT, 그리고 hicAB를 제외한 11개는 UPEC와 AIEC에서 설명하였으므로 생략했다.

rnlAB: Toxin 단백질 RnlA는 단백질 stability 반감기가 약 27.6분으로 안정적인 endoribonuclease로서, 전반적인 RNA 분해의 원인이다(Otsuka et al., 2007). Enterobacteria phage T4의 후기 mRNA를 분해하여 숙주인 E. coli 내에서 T4가 증식하는 것을 막는다(Wei et al., 2013). RnlA의 독성은 antitoxin 단백질 RnlB로 인해 중화되며, T4의 단백질인 Dmd 또한 antitoxin으로서 작용할 수 있다(Otsuka and Yonesaki, 2012).

mqsR/mqsA (ygiT): Toxin 단백질 MqsR은 항생제 존재 시 biofilm과 persister cell의 형성에 있어서 중요한 역할을 하는 translation-independent mRNA interferase이다(Yamaguchi et al., 2009). MqsR은 RNA의 GCU sequence의 G부분을 특이적으로 자른다. 따라서 persistence의 주원인인 GhoTS type V TA system의 mRNA 중 GCU sequence를 포함하는 antitoxin ghoS의 부분만을 잘라내고 GhoT toxin을 활성화시키는 전사후조절(post-transcriptional regulation)에 작용을 한다(Wang et al., 2013). mqsR의 과발현은 translation 저해를 통한 세균 생장 및 확산의 중단의 원인이 되는데, 이러한 효과는 antitoxin 단백질 MqsA에 의해 극복된다.

hicAB: Toxin 단백질 HicA는 기능이 정확히 확인된 바는 없지만 과발현시 translation과는 무관하게 다수의 mRNA와 tmRNA를 자르는 현상을 보이기 때문에 translation-independent mRNA interferase라고 예측된다(Jørgensen et al., 2009). 또한 과발현시 translation을 저해함으로써 세균 성장과 분열을 방해하는데, 이러한 현상은 antitoxin 단백질 HicB의 발현을 통해 극복될 수 있다.

결 론

서로 다른 E. coli 균주들의 TA system을 정리하면서 확인한 것 중에서 첫 번째는, E. coli의 경우 비병원성 균주와 병원성 균주에서 공통적으로 존재하는 TA system이 대부분이고 균주 특이적인 TA system은 소수라는 점이다. 비교 대상이 된 E. coli 세 균주의 전체 24개의 type II TA system 중에서 14개가 비병원성인 K-12 균주에 존재했고, K-12에는 존재하지 않고 두 병원성 균주가 공통적으로 갖는 TA system은 5개였다. 해당 TA system들은 post-segregational killing을 유발하거나 항생제 저항성을 지니게 하는 효과를 가졌기 때문에, 병원성 균주의 숙주 내에서의 생존과 성장 조절에 이 TA system들이 관여할 가능성이 보인다.

두 번째는, TA system들 중에서 동일한 module을 갖기 때문에 같은 이름이 붙여졌지만, 아직 각각의 역할이 정확히 구분되지 않은 것들이 많다는 점이다. 예를 들어 mazFE의 역할이 제대로 알려져 있는 것은 E. coli K-12에 있는 mazFE-2 뿐이고, AIEC에 특이적으로 존재하는 mazFE-1은 아직 제대로 연구된 바가 없다. 현재 이 TA system들은 sequence의 유사성 때문에 동일한 module을 갖고 유사한 역할이 예측된다는 것 정도만 RASTA-bacteria (http://genoweb.univ-rennes1.fr/duals/RASTA-Bacteria)로 분석되어 있다. 따라서 아직 연구되지 않은 균주에서 toxin과 antitoxin이 동일한 역할을 수행하는지 확인하는 과정이 필요하고, 어떠한 기능적 차이로 인해 균주에 따라 분포의 차이를 보이는 것인지, 그리고 그 차이가 병원성과 관련이 있는 것인지 추가적인 확인이 필요하다.

최근에 연구가 진행되기 시작한 분야인 만큼 아직 TA system의 명칭들이 한 가지로 명확히 통일되지 않은 점도 추가적인 연구를 요한다. 동일한 toxin에 대하여 higBparE-1라는 이름이 혼용되고 있는 것처럼, 동일한 이름에서 숫자가 붙여진 경우와 숫자를 붙이는 대신 아예 다른 명칭으로 설정한 논문들이 혼재되어 있으므로, 해당하는 균주의 genome 상에서 TA system들의 정확한 locus와 sequence의 비교를 통하여 여러 이름이 붙여진 TA system을 정리하는 작업이 추후 진행될 연구에서의 혼동을 방지하기 위해 필수적이다.

마지막으로, 본 총설에서의 주요 참고 사이트인 TA database에서도 확인할 수 있었던 바와 같이 TA system들 중에서도 toxin과 antitoxin이 모두 단백질인 type II TA system이 다른 type에 비해 상대적으로 많은 연구가 이루어졌다는 것도 확인할 수 있었다. 따라서 일부 균주들은 type II TA system의 toxin들만 목록에서 확인 가능한 경우도 있었다. 이번 논문에서는 현재 발견, 또는 예측되어 있는 TA system 만을 정리하였으므로 그 결과로 type II TA system만이 균주에 따라 차이를 보였다고 하였는데, 추후의 연구에서 RNA로서 작용하는 toxin과 antitoxin에 관하여 좀 더 연구가 진행되어 데이터가 수집된다면, 이전까지는 발견되지 않았던 다른 type들에서의 균주별 차이 여부도 확인할 수 있을 것이다.

적 요

Toxin-antitoxin (TA) system은 세균의 증식을 정지시키는 toxin 유전자와 toxin의 독성을 중화하는 antitoxin 유전자로 구성된 유전적 단위이다. 최근 유전체 서열분석 기술과 생물정보학의 발달로 인해 많은 TA system들이 발견되었다. 그와 동시에 일부 TA system이 세균의 독성과 관련이 있다는 것이 확인되면서 병원성 미생물의 연구에 있어서 TA system의 중요성이 크게 증가하게 되었다. Escherichia coli는 동물의 소화관에 서식하며, 외부 환경에서도 생존할 수 있는 조건 혐기성균이므로 다양한 숙주 내에서 공존하며 살아가고 있고, 따라서 생태계에 있어서 중요한 역할을 하므로 E. coli 병원성 변이주들의 연구에도 많은 관심이 집중되어 있다. 본 총설에서는 E. coli 병원성 변이주와 비병원성 균주를 비교하기 위해 uropathogenic E. coli 균주 CFT073, adherent-invasive E. coli 균주 NRG857c 그리고 비병원성 E. coli 균주 K-12 substr. MG1655를 선정하여 분포 및 기작을 비교 분석하였다. TA system의 분포를 비교하였을 때 type II TA system만이 균주들 사이에 큰 차이를 보였다. 따라서 UPEC CFT073의 type II TA system 17개, AIEC NRG857c의 type II TA system 14개, K-12 substr. MG1655의 type II TA system 14개의 분포와 기능에 관하여 좀 더 자세히 논의하였다.

Acknowledgments

This work was supported by Basic Science Research Program through the National Research Foundation of Korea (NRF) funded by the Ministry of Science, ICT and Future Planning [NRF-2019R1A2C2003460 and NRF-2020M3A9H5104235 to E.-J.L. and NRF-2018R1D1A1B07043844 to E.C.] and a grant from Korea University.

Conflict of Interest

Eun-Jin Lee is an Associate Editor of KJM. She was not involved in the review process of this article. Also, Authors have no conflict of interest to report.

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March 2021, 57 (1)
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